4.3. Лекарства, влияющие на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) [6] (зидовузин, фосфоноформат)

      После проникновения лимфотропного ВИЧ  в лимфоцит происходит синтез вирусной ДНК на матрице (вирусной РНК) под  влиянием обратной транскриптазы (ревертазы), что и приводит к повреждению  лимфоцитов. Механизм действия аредотимидина  и фосфоноформита заключается в  блокаде названного фермента. В основном препараты эффективны у носителей  вируса до появления признаков заболевания. Кроме названных препаратов сейчас появились новые противоретровирусные средства: дидеоксимицетин и дидеоксицидин. Азидовудин назначают внутрь или  вводят внутривенно. Биоусвояемость из желудочно-кишечного тракта 60%. Связь  с белками плазмы крови 35%. Азидотимидин легко проникает в различные  ткани и жидкости, включая ликвор. Он подвергается биотрансформации в  печени, его главный метаболит 5^|-о-глюкуронид. Экскреция – с помощью почек в неизменном виде (90%) и в виде метаболитов.

      4.4. Противовирусные препараты широкого спектра действия (интерфероны) [6]

      Под влиянием индукторов интерферона (многочисленных синтетических и природных агентов) осуществляется индукция, итогом которой  является депрессия генов интерферона, которые локализуются во 2-й, 9-й и ,возможно, в 5-й и 13-й хромосомах человека. В ответ на индукцию происходит формирование, синтез интерферона в клетках  человеческого организма.

      Основным  показателем активности индукторов интерферона является продукция  так называемого «сыворо-точного» интерферона в крови.

      При энтеральном способе введения индукторов в организм, интерфероновый ответ  обеспечивается лимфоцитами (эритроцитами) системы GALT лимфоцитной ткани желудочно-кишечного тракта, сконцентрированной в виде вальдеерова кольца, пееровых бляшек, подслизистых монону-клеаров и мемфоцитов тонкой кишки и аппендикса, куда они могут быть доставлены популяцией специализированных мембранных клеток, способных транспортировать макромолекулы из стенки тонкой кишки через эпителиальный барьер. Большая часть продуцируемого при этом интерферона может быть утилизирована окружающими клетками кишечника локально и не достигает циркулирующей крови (паракринный тип). Другая часть продуцированного интерферона попадает в кровь или непосредственно из тканевой жидкости (эндокринный тип), или через мигрирующие лимфомоноциты и макрофаги. Продукция интерферона в кишечнике опережает и превосходит уровень его образования в других органах [12].

      При пероральном введении высокомолекулярных индукторов интерферона, заключенных  в липосомы (полигуацил, ларифан), преимущественным местом образования интерферона  становится печень, а именно – гепатоциты и купферовы клетки. Хотя и в  этом случае первой линией взаимодействия индуктора с организмом является кишечник, в нем синтезируется  значительное количество интерферона, но в составе липосом более 80% индуктора транспорти-руется в печень, поэтому уровень продукции интерферона  в этом органе в 2-4 раза выше, чем  в кишечнике [12].

      Таким образом, при поступлении индукторов интерферона в организм наряду с  продукцией сывороточного интерферона  в организме происходит автономная ,локальная продукция интерферона  органами .При этом ведущая роль в продукции интерферона тем  или иным органом определяется в  равной степени как путями индукции интерферона , так и составом индуктора, а, следовательно, и чувствительностью  интерферонокомпетентных клеток к  использо-ванному индуктору.

      После образования интерферона в органах , он поступает в кровь и присоединяется к так называемому «сывороточному»  интерферону (синтезировался в крови, сыворотке под влиянием индукторов). Дальнейшее противовирусное действие интерферона может быть представлено в виде схемы [13].

 

       СХЕМА ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ СИСТЕМЫ ИНТЕРФЕРОН

5. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

      5.1. ПОЛУЧЕНИЕ ТИЛОРОНА (2,7-БИС-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТОКСИ]-ФЛУОРЕН-9-ОН

      

      О синтезе 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуорен-9-он [8]

      Сульфированием  флуорена (I) 10%-ным олеумом получена Na-соль 2,7-дисульфокислоты I(II), плавлением которой с NaNO₃+NaOH дает 4,4^|-диоксидифенилкарбоновую-2-кислоту (III). Циклизация III ZnCl₂ приводит к 2,7-диоксифлуоренону-9 (IV), обработкой которого Et₂NCH₂CH₂Cl получены 2,7-бис(2-диэтиламиноэтокси) флуоренон-9 (V).

      Стадия 1. Получение натриевой  соли 2,7-дисульфокислоты  флуорена [8]

      

      К 0,5 моля расплавленного I за один час прибавляют при перемешивании 80мл 10%-ного олеума, нагревают до 170º, перемешивают 10 минут, выливают в 250мл воды, нецтрализуют 6 молями 50%-ного NaOH, растворяют осадок в 1,7л кипящей воды, фильтруют при 50º, упаривают фильтрат до начала кристаллизации и выделяют II, выход 86%.

      Стадия 2. Получение 4,4’-диоксидифенилкарбоновой-2-кислоты [8]

      

      Смесь 2,5 моля NaOH, 0,25 моля NaNO₃ и 20мл воды нагревают в никелированном тигеле до 260 – 270ºС на песчаной бане, прибавляют за 2 часа 0,25 моля II, выдерживают 4,5 часа при 260 – 70º, после охлаждения растворяют в 0,5л воды, прибавляют 215мл 50%-ной H₂SO₄ до pH 4, промывают осадок холодной водой, сушат при 100ºС в вакууме и получают 50% III, Т. пл. 273 – 5 ºС.

 

       Стадия 3. Получение 2,7-диоксифлуоренона-9 [8]

      

      Смесь 0,022 моля III и 0,07 моля безводного ZnCl₂ нагревают 20 минут при 200ºС, после охлаждения разлагают водой и отделяют 90% IV, Т. пл. 338ºС (возг, водн. сп).

      Стадия 4. Получение 2,7-бис(2-диэтиламиноэтокси)-флуоренона-9 (тилорона) [8]

      Смесь 0,03 моля IV 0,1 моля ХГEt₂NCH₂CH₂Cl и 0,2 моля 85%-ного KOH нагревают 20 часов при перемешивании в 90мл PhMe и 30мл воды промывают орг. слой водой и насыщеным раствором NaCl, удаляют растворитель в вакууме, растворяют в изо-PrOH и обработкой эф. HCl получают ХГ V, выход 48 – 50%, Т. пл. 233 – 5º (изо-PrOH-MeOH).

      Приведены данные ИК – спектров IV, V и УФ – спектры V.

      5.2. НОВЫЕ ПУТИ СИНТЕЗА ХЛОРГИДРАТА ТИЛОРОНА [9]

      Синтезирован  двумя способами тилорон-2,7-бис[(диэтиламино) этокси] флуоренон-9(I)

      Нитрованием флуоренона-9(II) HNO₃ получен 2,7-(O₂N)₂-II (Т. пл. 289 – 91º), востановленный ZnCl₂ в HCl и AcOH до 2,7-(H₂N)₂-II (Т. пл. 287 – 9º), диазотированием которого NaNO₂ в 50%-ной HBF₄ получено соответственно

      бис-диазосоединение (III) переведенное действием 50%-ной H₂SO₄ в 2,7-(HO)₂-III (IV, т. пл. 320 – 2º). Ацетилированием флуорена (V) AcCl и AlCl₃ синтезирован 2,7-Ac₂-V (т. пл. 180 – 2º), превращенный действием 3-ClC₆H₄COOOH в присутствии F₃CCOOH в 2,7-(AcO)₂-V (VI), который окислен Na₂Cr₂O₇ в AcOH до 2,7-(AcO)₂-II (VII). Взаимодействием IV или VII с KOH и Et₂NCH₂CH₂Cl*HCl получен I.

      0,099 моля 85%-ной 3-ClC₆H₄COOOH прибавляют к охлажденной смеси 0,037 моля 2,7-Ас₂-V, 400мл ХЛФ и 0,3мл F₃CCOOH, защишают от света, нагревают до 20ºС, выдерживают три дня, хлороформный раствор промывают насыщеным раствором Na₂CO₃ и насыщеным раствором NaCl, органический слой сушат безводным MgSO₄, фильтрат упаривают, получают IV, выход 62%, т. пл. 165 – 7ºС (МеОН – хлф1).

      0,034 моля VI, 0,01 моля Na₂Cr₂O₇*2H₂O, 30мл АсОН кипятят 45 минут, раствор охлаждают, прибавляют 50мл воды, выделяют VII, выход 53%, т.пл. 224,5-6,5º (СП).

      0,04 моля Et₂NCH₂CH₂Cl*HCl, 0,08 моля KOH, 0,01 моля IV или VII 0,5г PhCH₂NMe₃Br, 200мл толуола и 50мл воды кипятят 24 часа, после охлаждения оттделяют органический слой, промывают водой, насыщеным раствором NaCl и высушивают безводным MgSO₄, толуол упаривают в вакууме, масло растворяют в 5мл МеОН прибавляют к 50 мл эфирн. ненасыщеного HCl. Выделяют ди-хг (I) 50%, т.пл. 232 – 4º (изо-PrOH-MeOH, 3:1).

      5.3. ГОССИПОЛ

      2,2-бис-(1,6,7-триокси-3-метил-5-изопропил-8-альдегидонафтил)

      

      Госсипол  представляет собой кристаллический  канареечно-желтый порошок без запаха.

      Растворим - в спирте, эфире, ацетоне, хлороформе, пиридине.

      Не  растворим - воде.

      Качественные  реакции. Кристаллик госсипола с каплей конц. серной кислоты на часовом стекле дает пурпурно-красное окрашивание.

      Диоксим C₃₀H₃₂O₈N₂. В колбе с обратным холодильником нагревают на водяной бане 0.5 г госсипола, 1 г гидроксиламина гидрохлорида, 5 мл пиридина и 5 мл абсолютного спирта. Растворитель концентрируют под тягой, к остатку прибавляют спирт. Выпадают кристаллы; их отделяют и перекристаллизовывают из спирта. Т.пл. 312°C.

      Госсипол  является одним из главных пигментов  хлопчатника, известен в трех таутомерных  формах. Обладает свойствами антиоксиданта, щелочные растворы поглощают свободный  кислород воздуха. Ядовит.

      В ядрах семян и других частях хлопчатника  содержание госсипола в среднем  составляет 1%. В процессе производства хлопкового масла он превращается в  глубокоокрашенные не токсичные  соединения, затрудняющие рафинацию  масла.

      В настоящее время наряду с фармацевтической отраслью применяется для получения  полимерных материалов, преимущественно  лаков.

      ЛАБОРАТОРНЫЙ  СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

 

       Сырье и реактивы

        

      1 Стадия. Выделение  госсипола в виде  госсиполацетата.

      Госсиполацетат - молекулярной комплекс состава C₃₀H₃₀O₈* CH₃COOH, легко гидролизуемое горячей водой.

      Грубоизмельченную воздушно-сухую кору корней хлопчатника  перколируют при пониженной температуре  1 л эфира, свободного от перекисей. Эфирный экстракт концентрируют при небольшом разрежении до объема 40-50 мл, добавляют 15 мл ледяной уксусной кислоты, хорошо перемешивают и, не закрывая колбы, оставляют в холодильнике для кристаллизации. При медленном испарении эфира выпадает госсиполацетат. Первую порцию зеленовато-желтых кристаллов отфильтровывают на стеклянном фильтре и промывают 10 мл смеси эфира и уксусной кислоты в соотношении 3:1.

      Фильтрат  и промывную смесь объединяют и оставляют в стакане при  комнатной температуре, пока не испарится  половина объема. В это время выпадает вторая половина госсиполацетата. Соединив вместе полученные осадки, их растворяют в 50 мл эфира, добавляют 5 мл уксусной кислоты  и оставляют на сутки. Выпадает чистый госсиполацетат в  количестве 3 гр.