Прежде  чем рассматривать отдельные  представители первого направления  вспомним азотистые основания входящие в молекулы ДНК и РНК.

      

      Таким образом, отличие азотистых оснований  входящих в ДНК и РНК сводится к тимину и урацилу. Это и мало и очень много.

      Наиболее  типичными представителями первого направления соединения, производные нуклеозидов - антиметаболиты:

        
        

      Создание  противовирусных средств [2] является одной из наиболее сложных задач  химиотерапии инфекций. Связано это  с тем, что РНК- и ДНК-содержащие вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами. В процессе размножения  вирусы в основном используют аппарат  биосинтеза клеток макроорганизма, определенным образом модифицируя его. В связи  с этим крайне трудно находить избирательно действующие средства, которые поражали бы вирусы , не повреждая клетки «хозяина». Тем не менее за последние годы появились отдельные противовирусные препараты, которые обладают определенной избирательностью действия в отношении зараженных вирусом клеток и подавляют репликативный цикл вируса. В этом отношении привлекают внимание некоторые аналоги нуклеозидов, обладающие относительно избирательным действием на вирусы. Такая возможность основана на том, что некоторые вирусы (например, вирус простого герпеса, вирус опоясывающего лишая) после проникновения в клетки индуцируют образование своих ферментов, которые могут отличаться по распознанию субстрата по сравнению с аналогичными ферментами самой клетки.

      К числу таких ферментов относятся  например, дезокситилендинкиназы и  ДНК-полимеразы. Так, напрмер, ацилогуанозин (ацикловир), проникая в клетку, фосфорилируется  вирусной дезокситимидинкиназой и  в виде трифосфата угнетает ДНК-полимеразу вируса простого герпеса (в большей  степени, чем ДНК-полимеразу клетки). Кроме того, это соединение встраивается в ДНК вируса. Рибавирин действует  по иному принципу: в виде 5 – трифосфата, он специфически угнетает РНК-полимерную транскриптазу ДНК вирусов. Полученные данные весьма перспективны для создания новых избирательно действующих  противовирусных средств.

      Направленность  действия противовирусных средств  может быть различной. Она касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой. Так известны вещества, которые действуют следующим  образом[2]:

1. Угнетают адсорбцию вируса на клетке и(или) проникновение его в клетку, а также процесс высвобождения («депротеинизации») вирусного генома (мидонтан, ремантадин).
2. Угнетают синтез «ранних» вирусных белков-ферментов (гуанидин).
3. Угнетают синтез нуклеиновых кислот (зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксуридин).
4. Угнетают «сборку» вирионов (метисазон).
5. Повышают резистентность клетки к вирусу (интерфероны).

      Одни  препараты предназначены для  лечебных целей, другие – преимущественно  для профилактики вирусных средств.

      Мидантан (адамантанамина гидрохлорид, амантадин, вирегит, симметрел) влияет на микровирусы, которые относятся к РНК-содержащим вирусам. Считают, что мидантан затрудняет прохождение вируса в клетку «хозяина», а также ингибирует процесс высвобождения  в клетке вирусного генома. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного  тракта. Выделяется в основном почками.

      Основное  применение мидантана – профилактика гриппа типа А2. В качестве лечебного  средства он неэффективен.

      Мидантан  может оказывать отрицательное  влияние на ЦНС (повышенная возбудимость, сонливость, тремор, атаксия). Возможны диспепсические нарушения, кожные поражения. Аналогичными свойствами и показаниями  к применению обладает ремантадин (ремантадина гидрохлорид), сходный по химической структуре с мидантаном.

      Глобальной  проблемой является лечение синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Вызывается он специальным ретровирусом. Терапия СПИДа требует применения противоретровирусной, иммуномодулирующей, а также симптоматической терапии. Из пртивовирусных препаратов применяется  только азидотимидин ( 3-азидо-3-дезокситимидин). Коммерческий препарат азидотимидина  получил название зидовудин (азидотимидин, ретровир). Принцип действия зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках, гингибирует обратную транскриптазу ДНК вирусов. Препарат хорошо всасывается. Биодоступность примерно 65%. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 75% препарата метаболизируется в печени (образуется глюкоронид азидотимидина). Часть зидовудина выделяется в неизменном виде почками (по ряду данных 16 – 18%).

      Применение  зидовудина следует начинать возможно раньше. Терапевтический эффект его  проявляется в основном в первые 6-8 мес. от начала лечения. К сожалению, зидовудин не излечивает больных, а  лишь задерживает развитие заболевания. Кроме того, к нему развивается  лекарственная устойчивость ретровируса. В настоящее время ведутся  широкие поиски новых лекарственных  препаратов и вакцин, которые остро  необходимы для изменения крайне неблагоприятной эпидемиологической ситуации со СПИДом. Из побочных эффектов зидовудина на первое место выступают  гематологические нарушения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны голвная боль, бессоница, миалгия, угнетение  функций почек. Значительным достижением  является создание высокоэффективного противогерпетического средства анцикловира (зовиракс). Химически является производным  геданина. В клетках анцикловир фосфорилируется. В инфицированных клетках анцикловира  трифосфат оказывает ингибирующее влияние на ДНК- полимеразу вируса. Из желудочно-кишечного тракта всасывается  около 1/5 введеного вещества. Максимальная концентрация накапливается через 1 – 2 часа. Биодоступность около 20%. С  белками плазмы связывается 12 – 15% вещества. Вполне удовлетворительно проходит через гематоэнцефалический барьер.

      Эффективным противовирусным препаратом является также видоробин (аденин, арабинозид). Проникнув в клетку, видоробин  фосфорилируется. Угнетает вирусную ДНК-полимеразу. При этом подавляется репликация крупных ДНК-содержащих вирусов. В  организме частично превращается в  менее активный в отношении вируса гипоксонтина арабинозид.

      С успехом применяется при герпетическом  энцефалите (вводят путем внутривенной инфузии), снижая летальность приэтом  заболевании на 30 – 75%. Иногда используют при осложненном опоясывающем лишае. Эффективен при герпетическом пиротоконъюктивите.

      Идоксуридин (керицид, идуридин, офтон-УДИ), являющийся аналогом тимидина, встраивается в  молекулу ДНК. В связи с этим он подавляет репликацию отдельных  ДНК-содержащих вирусов. Применяют  идоксуридин местно при герпетической  инфекции глаз (кератитах). Может вызывать раздражение, отек век. Для резорбтивного  действия мало пригоден, так как  токсичность у препарата значительная.

      Выраженной  противовирусной активностью обладает метисазон (мирборан). Он эффективен в  отношении вируса оспы. Механизм действия, по-видимому, связан с тем, что метисазон  нарушает процесс сборки вирионов, угнетая синтез вирусного структурного белка.

      Препарат  оксолин обладает умеренной эффективностью при аденовирусном керитоконъюктивите, герпетическом кератите, некоторых  вирусных заболеваниях кожи.

      Для профилактики вирусных инфекций используют также интерфероны. Это группа биогенных  веществ, относящихся к низкомолекулярным  гликопротеинам, вырабатываемых клетками организма при воздействии на них вирусов. Они вызывают устойчивость клеток к поражению их вирусами. Образуются интерфероны в самом  начале вирусной инфекции. Характеризуются  широким противовирусным спектром (специфичностью действия в отношении  отдельных вирусов не обладают). Однако они имеют выраженную видовую  специфичность в отношении клеток микроорганизмов. Интерфероны иногда называют противовирусными антибиотиками  широкого спектра действия. Резистентность к интерферонам у вирусов не возникает. Через несколько недель после  выздоровления интерфероны в  крови не обнаруживаются. Для организма  практически безвредны. Сенсибилизации, по имеющимся данным, как правило, не вызывают. Интерфероны проникают  в клетку и прочно с ней связываются. Механизм их противовирусного действия , по-видимому, обусловлен тем, что они  вызывают образование рибосомами клеток макроорганизма ряда ферментов, которые  ингибируют и РНК и ее трансляцию в вирусный белок. Это приводит к  угнетению репродукции вируса. Через  гематоэнцефалический барьер интерфероны  практически не проходят. В клинической  практике используют человеческие лейкоцитарный (α-) и фибробластный (β-) интерфероны. Интерферон получен также методом  генной инженерии. Место интерферона  в лечении вирусных инфекций точно  не определено. Отмечена более или  менее выраженная эффективность  интерферонов при профилактике гриппа, при герпетических кератитах, герпетических  поражениях кожи и половых органов  и т.д.

2. ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ  ПРОТИВОВИРУСНЫХ  ПРЕПАРАТОВ

      Первым  препаратом, предложенным в качестве специфического противовирусного средства, был тиосемикарбазон, вирулоцидное действие которого описал Г.Домагк (1946) [1]. Препарат этой группы тиоцетозон обладает некоторой противовирусной активностью, но недостаточно эффективен; его используют в качестве противотуберкулезного  средства. Производные этой группы 1, 4-бензохинон-гуанил-гидразинотио-семикарбазон под названием «фарингосепт» (faringosept, Румыния) применяют в виде «перлингвальных» (рассасываемых в полости рта) таблеток для лечения инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей (тонзиллит, стоматит и др.)

      В дальнейшем был синтезирован метисазон, эффективно подавляющий репродукцию  вирусов оспы, а в 1959 г. [1] - нуклеозид идоксуридин, оказавшийся эффективным антивирусным средством, подавляющий вирус простого герпеса и вакцинии (вакцинальная болезнь). Побочные эффекты при системном применении ограничили возможность широкого использования идоксуридина, но он сохранился как эффективное средство для местного применения в офтальмологической практике при герпетических керотитах. Вслед за идоксуридином стали получать другие нуклеозиды, среди которых выявлены высокоэффективные противовирусные препараты, в том числе ацикловир, рибамидин (рибовирин) и другие. В 1964г. [1] был синтезирован амантадин (мидантин), затем ремантадин и другие производные адамантана оказавшиеся эффективными противовирусными средствами. Выдающимся открытием явилось открытие эндогенного интерферона и установление его противовирусной активности. Современная технология рекомбинации ДНК (генетической инженерии) открыла возможность широкого использования интерферонов для лечения и профилактики вирусных и других заболеваний.

      Выдающимся  событием явилось открытие эндогенного  интерферона и установление его  противовирусной активности . До 1957 года интерфероны рассматривали  как любопытный биологический феномен. Период 1957 – 1967 гг был посвящен исследованию общих закономерностей продукции  и действия интерферона. В процессе этой работы установлена универсальность  феномена образования этого белка  клетками всех позвоночных (от рыб до человека) и разработанны основные методы его получения и очистки.

      В 1967 году была доказана ведущая роль высокомолекулярных двунитевых РНК  в индукции интерферона и начат  поиск наиболее активных препаратов , имеющих перспективу клинического использования [14].