Опийная наркомания. Химико-токсикологический анализ опиатов на примере героина

1.3.3. Метаболизм героина в организме человека

     Героин, поступающий в организм, подвергается двойному деацетилированию с образованием морфина. Промежуточным продуктом  является 6-моноацетилморфин. В крови  людей первую реакцию деацетилирования героина катализируют сывороточная холинэстераза (ЕС 3.1.1.8. - ацилхолинацилгидролаза; бутирилхолинэстераза; ложная холинэстераза) и ацетилхолинэстераза эритроцитов (ЕС 3.1.1.7. - ацетилхолингидролаза; истинная холинэстераза). Ацетилхолинэстераза из мозга млекопитающих не способна катализировать реакцию «героин ® 6-моноацетилморфин». Вторая реакция деацетилирования протекает с участием только ацетилхолинэстеразы эритроцитов. Период полужизни героина в крови человека при внутривенном введении колеблется в пределах 3 мин. Данная величина существенно возрастает, если героин добавлять к образцам крови или сыворотки (опыты in vitro). Это свидетельствует об участии внутренних органов в метаболизме наркотика.

     Если  исходить из представлений о стадийности биотрансформации ксенобиотиков, то перечисленные процессы следует относить к первой фазе метаболизма ПАВ. При этом промежуточные продукты 6-моноацетилморфин и морфин обладают выраженной наркогенной активностью, как и сам героин. Однако биологические мишени (т.е. популяции опиоидных рецепторов) для перечисленных соединений, скорее всего, не идентичны.

     Накапливающийся в результате деацетилирования героина  морфин вступает во вторую фазу метаболизма - реакцию конъюгации. Он связывается  с глюкуроновой кислотой при участии уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ; ЕС 2.4.1.17). У человека в метаболизм морфина вовлечены минимум две изоформы данного фермента: УДФ-ГТ1А4 и УДФ-ГТ1А3. Продукты глюкуронизации морфина морфин-3-b-глюкуронид и морфин-6-b-глюкуронид отличаются по фармакологической активности. Так, морфин-6-b-глюкуронид обладает выраженной анальгетической активностью вследствие высокого сродства к опиоидным рецепторам, в то время как морфин-3-b-глюкуронид повышает болевую чувствительность, и этот эффект не связан с опиоидергической нейропередачей. Высокая анальгетическая активность морфин-6-b-глюкуронида позволила рассматривать его как перспективное обезболивающее средство. Наркогенный потенциал морфин-6-b-глюкуронида (изучение на мышах по методикам усиления спонтанной двигательной активности и по тесту формирования реакции предпочтения места) сопоставим с аддиктивной активностью морфина, в то время как у морфин-3-b-глюкуронида выявляется тенденция к аверсивности. Конъюгации с глюкуроновой кислотой подвергается не менее 60% от всей дозы морфина. При этом количество образующегося морфин-3-b-глюкуронида в несколько раз выше по сравнению с морфин-6-b-глюкуронидом.

     Предполагается  также, что героин и его метаболиты могут взаимодействовать с различными подтипами опиоидных рецепторов. К примеру, места связывания для героина и для морфин-6-b-глюкуронида весьма сходны, а сайт мю-опиоидных рецепторов для морфина не идентичен им.

     Выраженных  изменений систем глюкуронидной  конъюгации морфина в условиях длительной наркотизации данным ПАВ не выявлено. Например, морфинизация крыс Спрейг-Доули  (животные получали анальгетик 14 суток в нарастающей дозе 20-120 мг/кг) не сопровождалась сдвигами активности УДФ-ГТ. Скорость синтеза морфин-3-b-глюкуронида и морфин-6-b-глюкуронида во фракции микросом печени крыс опытной и контрольной групп не различалась. Сходные данные получены и в других исследованиях. В частности, в работе приведены данные о состоянии системы глюкуронизации морфина у четырех онкологических больных. Пациенты получали анальгетик в течение 5-8 месяцев. При этом дозы возросли в 16-23 раза, что свидетельствовало о формировании толерантности. Однако интенсивность процессов глюкуронизации морфина оставалась на исходном уровне.

     Длительная  наркотизация героином, в отличие от хронической морфинизации, сопровождалась серьезными изменениями соотношения «морфин-6-b-глюкуронид/морфин-3-b-глюкуронид». В работе крысы-самцы линии Спрейг-Доули в течение 10 дней подвергались хронической наркотизации героином (внутрибрюшинно, в дозах 2,5; 5 или 10 мг/кг) или морфином (внутрибрюшинно, в дозах 10; 20 или 40 мг/кг). Через 2 часа после финальной инъекции в плазме грызунов определяли содержание морфин-6-b-глюкуронида. Оказалось, что после хронической морфинизации морфин-6-b-глюкуронид в плазме не обнаруживался. Сходные данные получены и после однократного воздействия морфином или героином в дозе 10 мг/кг. Лишь в группах, подвергавшихся хронической интоксикации героином, выявлялся морфин-6-b-глюкуронид. В то же время морфин-3-b-глюкуронид идентифицировался в плазме крыс всех групп, но после хронического воздействия героином концентрация данного глюкуронида была достоверно ниже. Выявленным различиям соответствовали изменения интенсивности глюкуронизации в микросомах печени крыс, подвергавшихся острому или хроническому воздействию опиатами (опыты ex vivo): в группе животных, повторно получавших героин, вектор глюкуронизации был смещен в сторону образования морфин-6-b-глюкуронида, а синтез морфин-3-b-глюкуронида замедлялся. Авторы предположили, что модуляция активности различных изоферментов УДФ-ГТ может осуществляться героином через опиоидные рецепторы, которые отличаются от рецепторов, взаимодействующих с морфином. Подразумевается, что модификация активности ферментов реализуется посредством изменения экспрессии соответствующих генов.

     Рецепторные механизмы выявленных изменений  доказываются способностью налтрексона  предупреждать сдвиги вектора глюкуронизации при хронической интоксикации героином у крыс.

     Сходные сдвиги глюкуронизации в сторону синтеза морфин-6-b-глюкуронида выявлены у внутривенных героиновых наркоманов. В плазме и моче таких пациентов соотношение «морфин-6-b-глюкуронид/морфин-3-b-глюкуронид» было сдвинуто влево. Указанный паттерн обнаруживался после однократной внутривенной инъекции как героина, так и морфина.

     Итак, при наркотизации героином отмечается смещение вектора глюкуронизации в  сторону синтеза морфин-6-b-глюкуронида, в то время как образование  морфин-3-b-глюкуронида замедляется. Пока не ясно, каков вклад подобных изменений в формирование основных синдромов при опиатной зависимости. Данный вопрос требует дальнейшего изучения.

     Кроме глюкуронидной конъюгации, в печени млекопитающих морфин может окисляться под действием морфин-6-дегидрогеназы (EC 1.1.1.218) до морфинона. В печени крыс и человека наибольшая активность фермента выявляется во фракции микросом, а в печени быка, морской свинки и хомячка - в цитозоле. У мышей и кроликов активность фермента распределена равномерно.

     Кофактором  морфин-6-дегидрогеназы является никотинамидадениндинуклеотид⁺ (НАД⁺) и никотинамидадениндинуклеотидфосфат⁺ (НАДФ⁺). Морфинон относится к активным метаболитам морфина и антагонизирует его фармакологические эффекты. Установлена способность морфинона к ковалентному связыванию с глутатионом и белками, что, по-видимому, и определяет его токсичность [80, 88]. Превращение морфина в морфинон представляется важным путем биотрансформации наркотика. Так, с желчью морских свинок морфинона и его конъюгата с глутатионом выделяется `больше, чем морфин-3-b-глюкуронида и морфина.

     Как видно из рис. 2, в процессе токсикокинетики героина образуются весьма активные с точки зрения наркогенного потенциала соединения. Поэтому правдоподобной представляется следующая цепь событий «индивидуальные особенности превращений героина ® индивидуальные особенности реакции на поступление рассматриваемого наркотика ® особенности индивидуального риска формирования героиновой наркомании в каждом конкретном случае».

Рис. 2. Метаболизм героина 

     После введения в организм героин подвергается быстрой биотрансформации, возможное  время обнаружения составляет не более 3—7 минут после введения, после  чего происходит деацетилирование с образованием 6-моноацетилморфина, морфина и конъюгатов морфина с глюкуроновой кислотой (морфин-6-глюкуронид и морфин-3-глюкуронид). В течение 24 часов после введения около 80 % героина выводятся из организма с мочой в виде морфин-3-глюкуронида, морфина и 6-моноацетилморфина.

1.3.4. Физико-химические свойства героина

     Чистое  вещество — белый кристаллический порошок. Неочищенный продукт — горьковатый, серовато-коричневый порошок в виде мелких кристалликов с неприятным запахом (рис. 3).

     Температура плавления: 170°C. Растворимость:

• в воде: 0,058 г/100 г (20°C);
• в диэтиловом эфире: 1,4 г/100 г (20°C);
• в этаноле: 4 г/100 г (20°C).

     Рис.3. Кристаллы героина 

     Ацетилирование, связанное с замещением гидрофильных гидроксильных групп на гидрофобные ацетильные группы, приводит к тому, что героин хуже морфина растворяется в воде, но лучше — в углеводородах.

     Полученные  кристаллы, имеющие белый цвет, растворимы в хлороформе, бензоле, горячем этаноле; практически нерастворимы в воде. Героин легко гидролизуется в  щелочах и кислотах. Гидрохлорид  героина  растворим  в  воде,  этаноле,  хлороформе  и практически   нерастворим в эфире и четыреххлористом  углероде.

1.4. Синтез героина

     Сырьём  для промышленного или лабораторного синтеза героина является морфин. Ацетилирование уксусным ангидридом или ацетилхлоридом происходит при нагревании. Реакция обратима, поэтому для смещения равновесия используется значительный избыток уксусного ангидрида по сравнению со стехиометрическим количеством (схема 1).

     В большом избытке ацетилхлорида  нет необходимости, поскольку в этом случае образующийся хлороводород частично связывается осно́вным азотом морфинанового ядра, а частично удаляется из смеси в виде газа, что смещает равновесие практически нацело в сторону образования диацетильного производного.

     Полученный ацетат или гидрохлорид диацетилморфина переводят в основание и очищают путём перекристаллизации из безводного этилового спирта с добавлением активированного угля.

     Выход продукта реакции составляет до 95,5 %.

     Ацетилирующие реагенты входят в список прекурсоров наркотических средств и их оборот во многих странах ограничен и контролируется в соответствии с законодательством и международными договорами.

     Помимо  полноценного синтеза с адекватной очисткой получившихся продуктов, героин часто пытаются синтезировать лица, не имеющие необходимого оборудования и использующие ингредиенты сомнительного качества. К примеру, при кустарном синтезе героина может использоваться не морфин, а опий-сырец, маковая соломка и аналогичные полуфабрикаты, в которых балластные вещества составляют от 50 % массы. В результате переработки таких материалов получается чёрная или коричневая смолянистая масса с низким содержанием диацетилморфина и большим количеством примесей, образующихся в ходе реакций, со слабо предсказуемыми побочными эффектами.

1.5.  Медицинское применение героина в настоящее время

      Несмотря  на то, что героин является известным  наркотиком, некоторые исследователи (медики и фармакологи) рассматривают  в настоящее время перспективу  замены морфия героином. Последние клинические испытания дают основание полагать, что он может быть менее опасен, нежели традиционные соли морфина.