Иммунитет

Регуляторные лимфоциты:

Т-хелперы (Тх) - Т-лимфоциты, усиливающие иммунный ответ; вырабатывают интерлейкины.

Т-супрессоры (Тс) - Т-лимфоциты, тормозящие иммунный ответ,

Иммунный ответ (иммуногенез)

Различают следующие формы иммунного ответа: гуморальный иммунный ответ, клеточный иммунный ответ, иммунологическая память и иммунологическая толерантность.

Гуморальный иммунный ответ. Иммунный ответ в виде продукции специфических антител (иммуноглобулинов) происходит следующим образом (рис. 15).

Макрофаги фагоцитируют проникший в организм антиген, переваривают, перерабатывают (осуществляют процессинг), концентрируют его детерминантные группы и в соединении с Ia-белком предс-

тавляют на своей поверхности (презентация) эту антигенную информацию Т-хелперам и В-лимфоцитам. la-белок образуется в макрофаге, образование его кодируется Ir-геном, который таким образом регулирует иммунный ответ. При этом макрофаги выделяют интерлейкины (монокины), стимулирующие Т-лимфоциты, и, в свою очередь, Т-хелперы продуцируют интерлейкины (лимфокины), стимулирующие пролиферацию (размножение) и дифференциацию В-лимфоцитов и превращение их в плазматические клетки, продуцирующие антитела против данного антигена. Процесс этот регулируется Т-лимфоцитами-супрессорами, которые тормозят его. Таким образом, гуморальный иммунный ответ формируется при трехклеточной кооперации, то есть при участии макрофагов, В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов. Некоторые антигены, имеющие высокополимерное строение, способны вызвать образование антител без участия Т-хелперов. Такие антигены называют тимуснсзависимыми, например, липополисахариды грамотрица-тельных бактерий.

Защитная роль гуморального иммунитета осуществляется таким образом, что антитела, специфичные к данным бактериям, соединяются с ними, подготавливают их, делают чувствительными к лизису при участии комплемента, к обезвреживанию фагоцитами. Для некоторых патогенных бактерий, которые обладают антифагоцитарной активностью, например, стафилококки, бруцеллы, возбудители туберкулеза, фагоцитоз бывает завершенным только при участии специфических антител - опсонинов. Что касается антитоксинов, то их защитная роль заключается в непосредственном соединении с токсинами и нейтрализации их.

Антитела участвуют также в реакциях гиперчувствительности немедленного типа (ГЧНТ).

Пассивная передача гуморального иммунитета возможна с помощью сыворотки крови, поскольку антитела (иммуноглобулины) циркулируют в крови.

Клеточный иммунный ответ формируется при взаимодействии макрофагов и Т-лимфоцитов. Макрофаги передают антигенную информацию Т-лимфоцитам. Интерлейкины (монокины), выделяемые макрофагами, стимулируют Т-хелперы, те, в свою очередь, выделяют интерлейкины (лимфокины), стимулирующие дифференциацию и пролиферацию Т-лимфоцитов и превращение их в иммунные лимфоциты: Т-эффекторы (Те) и Т-киллеры (Тк) В дальнейшем Те участвуют в реакциях гиперчувствительности замедленного типа, а Тк - в уничтожении чужеродных клеток ("клеток-мишеней").

Клеточный иммунитет лежит в основе воспалительных процессов, противоопухолевого, противовирусного, трансплантационного иммунитета.

Пассивная передача клеточного иммунитета не осуществляется с помощью сыворотки крови. В эксперименте возможна передача с помощью иммунных лимфоцитов, в клинике - с помощью интерлейкинов

Иммунологическая память. При формировании иммунного ответа часть В- и Т-лимфоцитов, получив антигенную информацию, не размножаются. Такие долгоживущие клетки памяти, сохранившие свою специфичность, обеспечивают более быстрый и сильный вторичный иммунный ответ при повторном введении антигена.

Иммунологическая толерантность - специфическая не отвечаем ость на определенный антиген. Это явление, обратное иммунному ответу. Благодаря врожденной иммунологической толерантности иммунная система в норме не реагирует на антигены собственного организма. Приобретенную толерантность можно создать искусственно.

Явление иммунологической толерантности используется при трансплантациях и при аутоиммунных заболеваниях.

Антитела (иммуноглобулины)

Антитела (иммуноглобулины) - белки плазмы крови, которые образуются в организме под влиянием антигенов. Основным свойством антител является специфичность, то есть способность соединяться с тем

антигеном, который вызвал их образование. Специфичность антител обусловлена активными центрами, то есть участками молекулы иммуноглобулина, которые соединяются с детерминантными группами (эпитопами) антигена. Число активных центров называют валентностью антител.

Антитела содержатся в жидкой части крови и в других жидкостях организма. Сыворотку, содержащую антитела, называют иммунной, в отличие от нормальной, не содержащей специфических антител.

Химическая природа антител. Это гликопротеиды. Состоят из двух тяжелых полипептидных цепей - Н-цепей (англ, heavy - тяжелый) и двух легких цепей - L-цепей (англ, light - легкий). Цепи связаны дисульфидными мостиками. Как в легких, так и в тяжелых цепях имеется вариабельная V-обдасть с непостоянной последовательностью аминокислот, и константная С-область. Аминокислоты в полипептидных цепях направлены таким образом, что их NН2-концевые группы расположены в вариабельной части, а СООН-концевые группы - в константной.

При обработке протеолитическим ферментом папаином молекула иммуноглобулина распадается на Fab-фрагменты (англ, fragment antigen binding - фрагмент, связывающий антиген) и Fc-фрагмент (англ. fragment cristalline - кристаллизующийся фрагмент). В состав Fab-фрагмента входит целиком легкая цепь и часть тяжелой цепи, концевые их части составляют активный центр. В состав Fc-фрагмента входят остатки двух тяжелых цепей.

Активный центр молекулы иммуноглобулина по конфигурации соответствует конфигурации детерминантной группе антигена. Он очень мал, занимает лишь 2% поверхности антитела. Описанная мономерная молекула иммуноглобулина имеет два активных центра, то есть может связать две молекулы антигена.

Будучи белками, антитела (иммуноглобулины) обладают антигенной, видовой специфичностью. Детерминантная группа, определяющая специфичность, расположена в области Fc-фрагмента. Наличие антигенной специфичности иммуноглобулинов имеет практическое значение, так как позволяет обнаружить их с помощью антиглобулиновых сывороток.

Различают пять классов иммуноглобулинов, которые обозначаются IgG, IgM, IgA, IgD, IgE и отличаются между собой по физико-химическим свойствам и биологическим функциям (рис. 17).

Иммуноглобулины класса G (Ig G) являются мономерами, то есть состоят из двух легких и двух тяжелых цепей, молекулярная масса 160 кД, константа седиментации (скорость осаждения в центрифуге) 7S. Составляют основную массу сывороточных иммуноглобулинов (70-80%). Единственные из всех классов проникают через плаценту и играют важную роль в защите новорожденного от инфекции.

Иммуноглобулины класса М (Ig М) первыми появляются после введения антигена. Молекула IgM состоит из 5 субъединиц, то есть является пентамером. Молекулярная масса 300 кД, константа седиментации 19S. Содержание в сыворотке крови 5-10%.

Иммуноглобулины класса A (Ig А) синтезируются в селезенке, лимфоузлах и подслизистом слое дыхательных путей и кишечного тракта. По физико-химическим свойствам неодинаковы и могут иметь константы седиментации 7,9,11 и 18S. Часть IgA попадает в кровь - это сывороточные IgA. Большая же часть IgA - это секреторные SIgA, у которых два или три мономера соединены между собой секреторным фрагментом, защищающим иммуноглобулин от разрушения ферментами. Секреторные SIgA проникают на поверхность слизистых оболочек, содержатся в секретах и играют важную роль в защите организма от проникновения возбудителей, например, вирусов гриппа, полиомиелита.

Иммуноглобулины класса D (Ig D) - молекулярная масса 180 кД, константа седиментации 7S. Содержание в сыворотке крови около 0,2%. Роль IgD пока неизвестна

Иммуноглобулины класса Е (Ig E) - молекулярная масса 200 кД, константа седиментации 8S, содержатся в нормальной сыворотке крови в небольших количествах (0,002%). Их называют также реагинами, поскольку они способны присоединяться к клеткам (цитофильны) и принимают участие в реакции анафилаксии

Форма и размеры иммуноглобулинов G и М были изучены в электронном микроскопе. IgG имеют форму вытянутых эллипсов с тупыми концами, a IgM - форму паучка с пятью ножками.

Динамика образования антител (рис 18). Синтез антител протекает в две фазы. Первая - индуктивная, которая длится 3-5 суток от момента введения антигена до появления антител в крови. Вторая - продуктивная, когда антитела появляются в крови, количество их нарастает к 15-30 суткам и затем снижается. Иммунный ответ после первого введения антигена называют первичным. Особенностью его является то, что первоначально синтезируются IgM, затем IgG.

Вторичный иммунный ответ развивается при повторном введении того же антигена и отличается от первичного следующими особенностями, индуктивная фаза короче (1-2 суток), уровень антител нарастает быстрее, достигает более высоких значений и сохраняется дольше, медленно снижаясь в течение нескольких лет При вторичном иммунном ответе с самого начала образуются IgG. Более быстрая и сильная выработка антител при вторичном иммунном ответе объясняется тем, что после первичного введения в организме остаются "клетки памяти", которые при вторичном введении того же антигена быстро размножаются и интенсивно включают процесс образования антител.

В практической медицине учитываются особенности динамики ан-тителообразования:

1) при составлении рациональных  графиков вакцинации с определенными интервалами;

2) при экстренной профилактике  столбняка людям, получившим травму, если они были ранее привиты  столбнячным анатоксином, вводят не антитоксическую сыворотку, которая может дать нежелательные аллергические реакции, а анатоксин, - в расчете на быстрый и сильный иммунный ответ;

3) при серологической  диагностике дифференцируют первичное  заболевание сыпным тифом от  рецидива (болезни Брилля) по наличию в крови больного IgM.

Виды антител. Принято различать полные и неполные антитела. Полные антитела имеют не менее двух активных центров, поэтому при постановке реакции агглютинации, преципитации и других реакций иммунитета они обусловливают видимый эффект. Неполные антитела способны соединяться с антигеном, но видимой реакции агглютинации или преципитации не наблюдается. Причина в том, что неполные антитела имеют только один активный центр, способный соединяться с антигеном (второй блокирован). Неполными являются антитела к резус-антигену эритроцитов. При многих инфекциях они появляются

наряду с полными антителами. Для выявления неполных антител используют реакцию Кумбса.

По характеру действия антитела разделяют на антимикробные, антитоксические, вируснейтрализующие, гемолизины, аутоантитела и др. Антимикробные антитела вызывают агглютинацию бактерий или преципитацию антигенов, извлеченных из них, лизис бактерий при участии комплемента, усиление фагоцитоза - опсонизацию; антитоксины нейтрализуют токсины; вируснейтрализующие антитела оказывают противовирусное действие. Аутоантитела вырабатываются организмом против собственных белков и клеток при изменении их химической структуры или при освобождении антигенов из разрушившихся органов и тканей, или при утрате естественной нммунологической толерантности к каким-то собственным антигенам.

Моноклональные антитела. При введении антигена в иммунный ответ вовлекается множество лимфоцитов. Они могут различаться между собой по специфичности, различия эти могут быть совсем незначительными. Однако при иммунизации даже таким антигеном, который содержит одну детерминантную группу, образуются антитела, различающиеся по своей специфичности.

Для получения антител одной специфичности необходимо получить потомство-клон (греч. klon - отпрыск, ветвь) из одного лимфоцита. Но культуру лимфоцитов в искусственной питательной среде получить трудно (вследствие ограниченного числа делений и времени жизни клетки). Только опухолевые клетки могут культивироваться in vitro без ограничения при условии поступления питательных веществ .

Задачу получения культуры клеток, полученных из одного лимфоцита и способных длительно размножаться в питательной среде, решили Г.Келер и К. Мильштейн (1975 г., Нобелевская премия, 1984 г.). Авторы разработали методику получения гибридом (гибридных клеток) от слияния лимфоцитов иммунизированных животных с миеломными (опухолевыми) клетками. Слияние осуществляется с помощью полиэтиленгликоля или электрического разряда. Полученные гибридомы наследуют от лимфоцита способность синтезировать специфическое антитело, а от миеломной клетки способность бесконечно размножаться в питательной среде in vitro. Синтезируемые гибридомами антитела могут быть получены в неограниченном количестве. Антитела идентичны и по специфичности, и по классу иммуноглобулинов. Таким образом, полученный in vitro препарат может служить идеальным по специфичности средством для диагностики и лечения (рис. 19).

Аллергия

Термином "аллергия" (греч. allos - другой, ergon - действие) в настоящее время обозначают повышенную чувствительность организма к антигену (аллергену). Различают два типа аллергии: гиперчувствительность немедленного типа (ГЧНТ) и гиперчувствительность замедленного типа (ГЧЗТ).

Гиперчувствительность немедленного типа (ГЧНТ) связана с антителами, следовательно, зависит от В-лимфоцитов (В-зависимая аллергия). Аллергические реакции этого типа проявляются уже через 20-30 минут после повторной встречи с антигеном. К ГЧНТ относятся: анафилаксия, сывороточная болезнь, сенная лихорадка, бронхиальная астма, феномен Артюса и другие.

Анафилаксия (греч. ana - обратный, filaxis -защита). В основе анафилаксии лежит сенсибилизация, то есть образование антител в ответ на введение аллергена парентеральным путем. Явление анафилаксии наиболее четко демонстрируется на морских свинках. Подкожно морской свинке вводится сенсибилизирующая доза чужеродного белка -0,01-0,0001 мл лошадиной сыворотки. Через 10-14 дней в кровяное русло вводится разрешающая доза этого же белка в количестве 0,01-0,1 мл. Через 1-5 минут у морской свинки развивается анафилактический шок. Животное начинает беспокоиться, чешет лапками нос, чихает, шерсть взъерошена, появляется одышка, непроизвольное выделение мочи и кала, судороги. Через 5-10 минут в большинстве случаев свинка погибает.