Роль Helicobacter Pylori в развитии заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки

БГОУ ВПО ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера

Минздравсоцразвития

 

Кафедра факультетской терапии

 

Зав. кафедрой проф:

Е.В. Владимирский.

Ведущий преподаватель:

Г.Д. Бабушкина.

 

 

УИРС: РОЛЬ HELICOBACTER PYLORI В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ.

 

 

 

Выполнила

студентка 4 курса,

лечебного факультета, 417 гр.

Никулина И.Н.

 

 

 

Пермь 2012

Оглавление

• Введение3
• История открытия3
• Систематика5
• Строение5
• Геном6
• Факторы вирулентности7
• Патогенетические механизмы8
• Диагностика инфекции9
• Лечение Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний10
• Критика теории решающей роли Helicobacter pylori в возникновении и развитии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки14
• Вывод15
• Список литературы16

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Helicobacter pylori — спиралевидная грамотрицательная бактерия, которая инфицирует различные области желудка и двенадцатиперстной кишки. Многие случаи язв желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритов, дуоденитов, и, возможно, некоторые случаи лимфом желудка и рака желудка этиологически связаны с инфицированием Helicobacter pylori. Однако у большинства (до 90 %) инфицированных носителей Helicobacter pylori не обнаруживается никаких симптомов заболеваний.

Спиралеобразная форма бактерии, от которой, собственно, и произошло  родовое название Helicobacter, как полагают, связана с приобретением этим микроорганизмом в ходе эволюции способности проникать в слизистую  оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, и с тем, что такая форма  облегчает её движение в слизистом  геле, покрывающем слизистую оболочку желудка.

Так какая же роль отводится Helicobacter pylori  в развитии заболеваний  желудка и ДПК?

История открытия

В 1875 году немецкие учёные обнаружили спиралевидную бактерию в слизистой  оболочке желудка человека. Эта бактерия не росла в культуре (на известных  в то время искусственных питательных  средах), и это случайное открытие было, в конце концов, забыто.

В 1893 году итальянский исследователь  Джулио Биззоцеро описал похожую  спиралевидную бактерию, живущую  в кислом содержимом желудка собак.

В 1899 году польский профессор  Валерий Яворский из Ягеллонского университета в Кракове, исследуя осадок из промывных  вод желудка человека, обнаружил, помимо бактерий, напоминавших по форме  хворостины, также некоторое количество бактерий характерной спиралеобразной  формы. Он назвал обнаруженную им бактерию Vibrio rugula. Он был первым, кто предположил  возможную этиологическую роль этого  микроорганизма в патогенезе заболеваний  желудка. Его работа на эту тему была включена в польское «Руководство по заболеваниям желудка». Однако эта  работа не имела большого влияния  на остальной врачебный и научный  мир, поскольку была написана на польском языке.

В 1974 году профессор И. А. Морозов из Москвы обнаружил спиралевидные  бактерии в материале больных  после ваготомии во внутриклеточных  канальцах клеток желудка, а также  у больных язвой, которым не делали ваготомию. Однако способ выращивания  этих бактерий не был известен микробиологам, и о найденных бактериях просто забыли почти на десять лет.

Бактерия была вновь открыта  в 1979 году австралийским патологом  Робином Уорреном, который затем  провёл дальнейшие исследования её вместе с Барри Маршаллом, начиная с 1981 года. Уоррену и Маршаллу удалось  выделить и изолировать этот микроорганизм  из проб слизистой оболочки желудка  человека. Они также были первыми, кому удалось культивировать этот микроорганизм  на искусственных питательных средах. В оригинальной публикации Уоррен и Маршалл высказали предположение, что большинство язв желудка и гастритов у человека вызываются инфицированием микроорганизмом Helicobacter pylori, а не стрессом или острой пищей, как предполагалось ранее.

Медицинское и научное  сообщество медленно и неохотно признавали патогенетическую роль этой бактерии в развитии язв желудка и двенадцатиперстной кишки и гастритов, вследствие распространённого  в то время убеждения, что никакой  микроорганизм не в состоянии  выжить сколько-нибудь длительное время  в кислом содержимом желудка. Признание  научным сообществом этиологической роли этого микроба в развитии заболеваний желудка начало постепенно приходить лишь после того, как  были проведены дополнительные исследования. Один из наиболее убедительных экспериментов  в этой области был поставлен  Барри Маршаллом: он сознательно  выпил содержимое чашки Петри  с культурой бактерии H. pylori, после  чего у него развился гастрит. Бактерия была обнаружена в слизистой его желудка, тем самым были выполнены три из четырёх постулатов Коха. Четвёртый постулат был выполнен, когда на второй эндоскопии, спустя 10 дней после преднамеренного заражения, были обнаружены признаки гастрита и присутствие H. pylori. Затем Маршалл сумел продемонстрировать, что он в состоянии излечить свой хеликобактерный гастрит с помощью 14-дневного курса лечения солями висмута и метронидазолом. Маршалл и Уоррен затем пошли дальше и сумели показать, что антибиотики эффективны в лечении многих, если не большинства, случаев гастрита и язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

В 1994 году Американский Национальный Институт Здравоохранения опубликовал  экспертное мнение, в котором утверждалось, что большинство рецидивирующих язв желудка и гастритов с  повышенной кислотностью вызываются инфицированием микробом H. pylori, и рекомендовал включать антибиотики в терапевтические  режимы при лечении язвенной болезни  желудка, а также гастритов с повышенной кислотностью. Постепенно накапливались данные также о том, что язвы двенадцатиперстной кишки и дуодениты также ассоциированы с инфицированием H. pylori.

В 2005 году первооткрыватели медицинского значения бактерии Робин  Уоррен и Барри Маршалл были удостоены  Нобелевской премии по медицине.

До того как стала понятна  роль инфекции Helicobacter pylori в развитии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастритов, язвы и гастриты обычно лечили лекарствами, которые  нейтрализуют кислоту (антациды) или  снижают её продукцию в желудке (ингибиторы протонного насоса, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, М-холинолитики и др.). Хотя такое лечение в  ряде случаев бывало эффективным, язвы и гастриты весьма часто рецидивировали после прекращения лечения. Весьма часто используемым препаратом для  лечения гастритов и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки был висмута субсалицилат (пепто-бисмол). Он часто был эффективен, но вышел из употребления, поскольку  его механизм действия оставался  непонятным. Сегодня стало понятно, что эффект пепто-бисмола был  обусловлен тем, что соли висмута  действуют на Helicobacter pylori как антибиотик. На сегодняшний день большинство  случаев язв желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритов и дуоденитов с  доказанной лабораторными тестами хеликобактерной этиологией, особенно в развитых странах, лечат антибиотиками, эффективными против Helicobacter pylori.

Хотя H. pylori остаётся наиболее медицински значимой бактерией, способной  обитать в желудке человека, у  других млекопитающих и некоторых  птиц были найдены другие представители  рода Helicobacter. Некоторые из них способны заражать и человека. Виды рода Helicobacter были также обнаружены в печени некоторых  млекопитающих, причём они способны вызывать поражения и заболевания печени.

Систематика

Бактерия была вначале  названа Campylobacter pyloridis в 1985 году, затем  название было исправлено в соответствии с правилами латинской грамматики на Campylobacter pylori в 1987 году, и только в 1989 году, после того, как анализ последовательностей ДНК этой бактерии показал, что в действительности она не принадлежит к роду Campylobacter, её и близкие ей виды выделили в отдельный род, Helicobacter Goodwin et al. 1989. Название pylōri происходит от «pylorus» (привратник желудка, циркулярный жом, перекрывающий проход из желудка в двенадцатиперстную кишку), которое, в свою очередь, происходит от греческого слова πυλωρός, означающего буквально «привратник».

Многие виды рода Helicobacter являются патогенными для человека и животных и обитают в ротовой  полости, желудке, различных отделов  кишечника человека и животных (патогенными  для человека и животных кроме H. pylori являются также виды H. nemestrinae, H. acinonychis, H. felis, H. bizzozeronii и H. salomonis). Наибольший уровень сходства по результатам ДНК-ДНК гибридизации отмечен между видами H. pylori и H. mustelae.

Виды рода Helicobacter являются единственными известными на сегодняшний  день микроорганизмами, способными длительно  выживать в чрезвычайно кислом содержимом желудка и даже колонизировать его слизистую.

Разработано много методов  определения как внутривидовой  дифференциации штамов H. pylori, так и  для дифференцировки от других видов  рода Helicobacter, такие как биотипические, и серологические методы, методы определения  уреазной активности и токсинообразования, так и молекулярные — белковый электрофорез клеточного лизата, метод  определения полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ), полимеразная цепная реакция (ПЦР), секвенирование 16S рибосомальной РНК. Показан высокий уровень внутривидового полиморфизма штаммов H. pylori по сравнению с крайне близким видом H. mustelae, проявляющим высокий уровень консерватизма. Полиморфизм заключается в однонуклеотидных заменах, а также крупных внутригеномных перестройках, и высоких частотах трансформации. Типовые штаммы H. pylori: ATCC 43504, DSM 4867, JCM 7653, LMG 7539, NCTC 11637.[21]

Строение

Helicobacter pylori — спиралевидная  грамотрицательная бактерия, около  3 мкм в длину, диаметром около  0,5 мкм. Она обладает 4-6 жгутиками  и способностью чрезвычайно быстро  двигаться даже в густой слизи  или агаре. Она микроаэрофильна,  то есть требует для своего развития наличия кислорода, но в значительно меньших концентрациях, чем содержащиеся в атмосфере.

Бактерия содержит гидрогеназу, которая может использоваться для  получения энергии путём окисления  молекулярного водорода, продуцируемого другими кишечными бактериями. Бактерия также вырабатывает оксидазу, каталазу и уреазу.

Helicobacter pylori обладает способностью  формировать биоплёнки, способствующие  невосприимчивости бактерии к  антибиотикотерапии и защищающие  клетки бактерий от иммунного ответа хозяина. Предполагают, что это увеличивает её выживаемость в кислой и агрессивной среде желудка.

В неблагоприятных условиях, а также в «зрелых» или старых культурах Helicobacter pylori обладает способностью превращаться из спиралевидной в  круглую или шарообразную кокковидную  форму. Это благоприятствует её выживанию  и может являться важным фактором в эпидемиологии и распространении бактерии. Кокковидная форма бактерии не поддаётся культивированию на искусственных питательных средах (хотя может спонтанно возникать по мере «старения» культур), но была обнаружена в водных источниках в США и других странах. Кокковидная форма бактерии также обладает способностью к адгезии к клеткам эпителия желудка in vitro.

Кокковидные клетки отличаются деталями строения клеточной стенки (преобладанием N-ацетил-D-глюкозаминил-β(1,4)-N-ацетилмурамил-L-Ала-D-Глю  мотива в пептидогликане клеточной  стенки (GM-дипептида)), изменение строения клеточной стенки приводит к неузнаванию  бактерии иммунной системой хозяина (бактериальная мимикрия).

Геном

Известно несколько штаммов Helicobacter pylori, и геном трех из них  полностью секвенирован.

Геном штамма «26695» представлен  кольцевой двуцепочечной молекулой  ДНК размером 1667867 пар оснований, и содержит 1630 генов, из которых 1576 кодируют белки, доля Г+Ц пар составляет 38 моль %. Геном штамма «J99» представлен  кольцевой двуцепочечной молекулой  ДНК размером 1643831 пар оснований, и содержит 1535 генов, из которых 1489 кодируют белки, доля Г+Ц пар составляет 39 моль %. Два изученных штамма демонстрируют  значительные генетические различия, до 6 % нуклеотидов у них различны.

Изучение генома H. pylori ведётся  в основном с целью улучшить наше понимание патогенеза гастритов  и язвенной болезни желудка, причин способности этого микроорганизма вызывать заболевание. На данный момент в базе данных генома Helicobacter pylori 62 гена отнесены к категории «генов патогенных» (то есть их наличие у бактерии коррелирует  с её патогенностью). Оба изученных  штамма имеют общий «остров патогенности» (общую последовательность генов, имеющих  отношение к вирулентности и  патогенности хеликобактера) длиной около 40 Кб, так называемый Cag. Этот участок  содержит более 40 генов. Он обычно отсутствует  у штаммов, которые выделены от людей, являющихся бессимптомными носителями H. pylori.

Ген cagA кодирует один из важнейших  белков вирулентности H. pylori. Штаммы, имеющие  ген cagA ассоциированны со способностью вызывать тяжёлые формы язвы желудка. Ген cagA кодирует белок длиной 1186 аминокислотных остатка. Белок cagA транспортируется внутрь клеток, где он нарушает нормальное функционирование цитоскелета. Остров патогенности Cag состоит из примерно 30 генов, кодирующих сложную систему секреции типа IV. После адгезии H.pylori к клеткам эпителия желудка, cagA впрыскивается в клетку посредством системы секреции типа IV. Белок cagA фосфолирируется тирозиновыми протеинкиназами клетки и взаимодействует с фосфатазой Src, изменяя морфологию клеток. Вирулентные штаммы H. pylori способны активировать рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR), мембранный белок с тирозинкиназным доменом. Активация EGFR H. pylori ассоциирована с изменённой сигнальной трансдукцией и изменением профиля экспрессии генов клетки хозяина, что может влиять на течение патологического процесса.

Показана синергетичность  действия генов babA2, cagA, и s1 vacA при патологическом процессе, вовлечённом в метаплазии кишечника. Продукты генов cagA и babA2 идентифицируются иммуногистохимически, гистологически и при помощи in situ гибридизации при метаплазии кишечника и злокачественных новообразованиях желудка, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией и могут служить возможными диагностическими маркерами.