Роль Helicobacter Pylori в развитии заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки

Также идентифицированы некоторые  гены, ассоциированные со способностью к колонизации эпителия желудка, такие как flg, flh, tlp (отвечают за наличие  жгутиков и хемотаксис), ureA, nixA, amiE (гены, отвечающие за синтез уреазы и продукцию  аммиака), fur, pfr, fecA, frpB (гены, отвечающие за метаболизм железа), sod, hptG (ответ  на стресс), и algA, rfaJ, lpxB (гены, отвечающие за биосинтез липополисахарида и экзополисахарида). Показана роль в реакциях Helicobacter pylori на внешние раздражители продукта гена tlpD, предположительно кодирующего сенсорный белок.

Факторы вирулентности

Способность H. pylori колонизировать слизистую желудка и вызывать гастрит либо язву желудка зависит  не только от состояния иммунитета организма хозяина, но и от индивидуальных особенностей конкретного штамма бактерии.

Одним из важных факторов вирулентности  хеликобактер является наличие у  неё жгутиков, благодаря которым  обеспечивается быстрое движение микроорганизма в слое густой слизи, защищающей слизистую  желудка от воздействия кислоты, её хемотаксис в места скопления  других бактерий этого вида и быстрая  колонизация слизистой.

Липополисахариды и белки  наружной оболочки бактерии обладают свойством адгезии к наружной оболочке мембран клеток слизистой  желудка. Кроме того, липополисахариды наружной оболочки H. pylori вызывают иммунный ответ организма хозяина и  развитие воспаления слизистой.

Секретируемые бактерией  во внешнюю среду литические ферменты — муциназа, протеаза, липаза — вызывают деполимеризацию и растворение  защитной слизи (состоящей в основном из муцина) и повреждение слизистой  желудка.

Очень важную роль в вирулентности  бактерии и в её способности выживать в кислом содержимом желудка играет секреция бактерией уреазы — фермента, расщепляющего мочевину с образованием аммиака. Аммиак нейтрализует соляную  кислоту желудка и обеспечивает бактерии локальное поддержание  комфортного для неё pH (около 6-7).

Продукция хеликобактером различных  экзотоксинов, в частности, вакуолизирующего экзотоксина (продукта гена vacA), также  вызывает вакуолизацию, повреждение  и гибель клеток слизистой желудка.

Специальная «инжекционная  система», имеющаяся у хеликобактер, предназначена для непосредственного  впрыскивания в клетки слизистой  оболочки желудка различных эффекторных  белков (в частности, продуктов гена cagA), вызывающих воспаление, повышение  продукции интерлейкина-8[39], угнетение  апоптоза и избыточный рост определённых типов клеток. Полагают, что именно этим обусловлена наблюдающаяся  при геликобактерной инфекции гиперплазия  париетальных (кислотообразующих) клеток желудка, гиперсекреция соляной  кислоты и пепсина, и в конечном итоге повышение вероятности рака желудка.

Штаммы H. pylori, выделенные от больных с язвой желудка или  двенадцатиперстной кишки, как правило, проявляют большую биохимическую  агрессивность, чем штаммы, выделенные от больных с гастритом, а штаммы, выделенные от больных с гастритом, обычно более агрессивны и вирулентны, чем штаммы, выделенные от бессимптомных носителей. В частности, штаммы, выделенные от больных с язвенной болезнью, чаще бывают cagA-положительными (то есть продуцирующими cagA эффекторные белки). Штаммы, выделенные от больных с гастритом, чаще продуцируют экзотоксин vacA, чем штаммы, выделенные от бессимптомных носителей.

Патогенетические механизмы

На начальном этапе  после попадания в желудок H. pylori, быстро двигаясь при помощи жгутиков, преодолевает защитный слой слизи и  колонизирует слизистую оболочку желудка. Закрепившись на поверхности слизистой, бактерия начинает вырабатывать уреазу, благодаря чему в слизистой оболочке и слое защитной слизи поблизости от растущей колонии растёт концентрация аммиака и повышается pH. По механизму  отрицательной обратной связи это  вызывает повышение секреции гастрина клетками слизистой желудка и  компенсаторное повышение секреции соляной кислоты и пепсина, с  одновременным снижением секреции бикарбонатов.

Муциназа, протеаза и липаза, вырабатываемые бактерией, вызывают деполимеризацию  и растворение защитной слизи  желудка, в результате чего соляная  кислота и пепсин получают непосредственный доступ к оголённой слизистой  желудка и начинают её разъедать, вызывая химический ожог, воспаление и изъязвление слизистой оболочки.

Экзотоксин VacA, вырабатываемый бактерией, вызывают вакуолизацию и  гибель клеток эпителия желудка. Продукты гена cagA вызывают дегенерацию клеток эпителия желудка, вызывая изменения фенотипа клеток (клетки становятся удлинёнными, приобретая так называемый «колибри фенотип»). Привлечённые воспалением (в частности, секрецией интерлейкина-8 клетками слизистой желудка) лейкоциты вырабатывают различные медиаторы воспаления, что приводит к прогрессированию воспаления и изъязвления слизистой, бактерия также вызывает окислительный стресс и запускает механизм программируемой клеточной смерти клеток эпителия желудка.

Диагностика инфекции

Диагностика геликобактерной  инфекции обычно производится путём  опроса больного на наличие диспептических жалоб и симптомов, и затем  выполнения тестов, которые могут  помочь подтвердить или опровергнуть факт наличия хеликобактерной инфекции.

Неинвазивные (не требующие  эндоскопии) тесты на наличие хеликобактерной  инфекции включают в себя определение  титра антител в крови к  антигенам H. pylori, определение наличия  антигенов H. pylori в кале, а также  уреазный дыхательный тест, состоящий  в том, что пациент выпивает раствор  меченой 14C- или 13C-углеродом мочевины, которую бактерия расщепляет с образованием меченой, соответственно, 14C- или 13C- двуокиси углерода, которая затем может  быть обнаружена в выдыхаемом воздухе  при помощи масс-спектрометрии.

Существуют также уреазные дыхательные тесты, основанные на определении  концентрации аммиака в выдыхаемом воздухе. Данные методы предполагают приём пациентом мочевины нормального изотопного состава и последующее измерение концентрации аммиака с помощью газоанализатора. К достоинствам метода можно отнести невысокую стоимость обследования, скорость получения результатов, высокую чувствительность (96 %), значительно меньшую стоимость оборудования по сравнению с масс-спектрографами.

Однако самым надёжным и «референсным» методом диагностики  хеликобактерной инфекции остаётся биопсия, производимая во время эндоскопического обследования желудка и двенадцатиперстной кишки. Взятую при биопсии ткань  слизистой подвергают быстрому тестированию на наличие уреазы и антигенов  геликобактера, гистологическому исследованию, а также культуральному исследованию с выделением хеликобактера на искусственных  питательных средах.

Ни один из методов диагностики  хеликобактерной инфекции не является полностью достоверным и защищённым от диагностических ошибок и неудач. В частности, результативность биопсии  в диагностике хеликобактерной  инфекции зависит от места взятия биоптата, поэтому при эндоскопическом  исследовании обязательно взятие биоптатов  из разных мест слизистой желудка. Тесты  на наличие антител к антигенам  хеликобактера имеют чувствительность всего лишь от 76 % до 84 %. Некоторые  лекарства могут повлиять на активность уреазы, продуцируемой хеликобактером, в результате чего при исследовании уреазной активности при помощи меченой  мочевины могут получиться ложноотрицательные результаты.

Хеликобактерная инфекция может  сопровождаться симптомами или протекать  бессимптомно (без каких-либо жалоб  со стороны инфицированного). Предполагается, что до 70 % случаев хеликобактерной  инфекции протекают бессимптомно и  что около 2/3 человеческой популяции  в мировом масштабе инфицированы геликобактером, что делает геликобактерную  инфекцию самой распространённой инфекцией  в мире. Истинная частота встречаемости бессимптомного носительства хеликобактера варьирует от страны к стране. В развитых странах Запада (Западная Европа, США, Австралия) эта частота составляет примерно 25 %, и значительно выше в странах так называемого «третьего мира», а также в посткоммунистических странах Восточной Европы и в особенности в странах бывшего Советского Союза. В странах третьего мира и в посткоммунистических странах, вследствие сравнительно низких санитарных стандартов и условий, не редкостью является обнаружение геликобактерной инфекции у детей и подростков. В Соединённых Штатах и Западной Европе хеликобактерная инфекция чаще всего встречается в старших возрастных категориях (около 50 % у лиц старше 60 лет, по сравнению с 20 % у лиц моложе 40 лет) и в наиболее бедных социально-экономических слоях.

Разница в частоте встречаемости  хеликобактерной инфекции в развитых странах Запада и в странах  «третьего мира» приписывается  более строгому соблюдению гигиенических  стандартов и широкому использованию  антибиотиков. Однако со временем стала  проявляться проблема антибиотикоустойчивости H. pylori. В настоящее время многие штаммы хеликобактера в Европе, США и даже в развивающихся странах, уже устойчивы к метронидазолу.

Хеликобактер был выделен  из кала, слюны и зубного налёта инфицированных пациентов, что объясняет  возможные пути передачи инфекции —  фекально-оральный или орально-оральный (например, при поцелуях, пользовании  общей посудой, общими столовыми  приборами, общей зубной щёткой или  анилингусе). Возможно (и весьма часто  встречается) заражение хеликобактером в учреждениях общественного  питания. Иногда возможно заражение  через инфицированные эндоскопы  при проведении диагностической  гастроскопии.

Считается, что в отсутствие лечения хеликобактерная инфекция, однажды колонизировав слизистую  желудка, может существовать в течение  всей жизни человека несмотря на иммуный ответ хозяина. Однако у пожилых людей, а также у больных с давно существующим гастритом, хеликобактерная инфекция, вероятно, может самостоятельно исчезать, поскольку с возрастом или с давностью заболевания гастритом слизистая желудка становится всё более атрофичной, истончённой и менее пригодной для колонизации хеликобактером, менее благоприятной для обитания микроба. Вместе с тем, атрофический гастрит у пожилых, или гастрит, перешедший в стадию атрофического гастрита после многих лет болезни, поддаётся лечению гораздо труднее, чем хеликобактерные гастриты.

Процент острых хеликобактерных  инфекций, которые переходят в  хроническую персистирующую форму, точно не известен, однако в нескольких исследованиях, в которых изучалось  естественное течение болезни без  лечения в человеческих популяциях, сообщалось о возможности спонтанного  самоизлечения (спонтанной элиминации микроба-возбудителя).

Лечение Helicobacter pylori-ассоциированных  заболеваний

У пациентов с язвой  желудка, язвой двенадцатиперстной кишки, атрофическим гастритом, состоянием после резекции желудка, близким родством с больными, страдающими раком желудка с доказанной хеликобактерной этиологией обязательным является эрадикация Helicobacter pylori, то есть лечебный режим, направленный на полное уничтожение этого микроба в желудке. В тоже время, эрадикация доказанной инфекции Helicobacter pylori в отсутствии перечисленных выше заболеваний (состояний) не всегда целесообразна, так как возможный вред от приема антибиотиков может перевесить возможную пользу от эрадикации. Некоторые источники к числу обязательных для эрадикации Helicobacter pylori заболевавний (при наличии инфекции Нр) относят только язвенную болезнь.

Первая  линия

Трёхкомпонентная  терапия, включающая препараты:

один из ингибиторов протонного насоса (ИПН) в «стандартной дозировке» (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, или рабепразол 20 мг 2 раза в день) не менее 7 дней или 

ранитидина висмута цитрат (400 мг 2 раза в день) 28 дней +

кларитромицин (500 мг 2 раза в  день) 7 дней +

амоксициллин (1000 мг 2 раза в  день) или метронидазол (500 мг 2 раза в день) 7 дней.

Вторая  линия

Четырёхкомпонентная терапия:

один из ИПН в «стандартной дозировке» не менее 10 дней +

висмута субсалицилат/субцитрат (120 мг 4 раза в день) 10 дней +

метронидазол (500 мг 3 раза в  день) 10 дней +

тетрациклин (500 мг 4 раза в  день) 10 дней.

Схемы, рекомендуемые для эрадикации Нр Научным обществом гастроэнтерологов  России

В связи с различной  резистентностью к антибиотикам в разных регионах мира, распространённостью  различных штаммов Нр, генетическими  особенностями населения, в разных странах или группах стран  вырабатываются свои рекомендации в  отношении эрадикации Нр. Некоторые  из этих параметров, в частности, резистентность Нр к определенным антибиотикам, меняется с течением времени. Выбор конкретной схемы определяется также индивидуальной непереносимостью больного к препаратам, а также чувствительностью штаммов  Нр, которыми инфицирован больной. На X съезде Научного общества гастроэнтерологов  России 5 марта 2010 года были приняты  следующие схемы эрадикации Нр:

Первая  линия

Вариант 1

Трёхкомпонентная терапия, включающая перечисленные ниже препараты, которые принимаются в течение 10-14 дней:

один из ИПН в «стандартной дозировке» 2 раза в день +

амоксициллин (500 мг 4 раза в  день или 1000 мг 2 раза в день) +

кларитромицин (500 мг 2 раза в  день), или джозамицин (1000 мг 2 раза в  день) или нифурател (400 мг 2 раза в  день).

Вариант 2

Четырёхкомпонентная терапия, включающая в дополнении к препаратам варианта 1 препарат висмута, её продолжительность  также 10-14 дней:

один из ИПН в «стандартной дозировке» +

амоксициллин (500 мг 4 раза в  день или 1000 мг 2 раза в день) +

кларитромицин (500 мг 2 раза в  день), или джозамицин (1000 мг 2 раза в  день), или нифурател (400 мг 2 раза в  день) +

висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза.

Вариант 3

Если у больного имеется  подтверждённая внутрижелудочной рН-метрией  атрофия слизистой оболочки желудка  с ахлоргидрией и ему, таким образом, нецелесообразно назначать кислотоподавляющие препараты (ИПН или Н2-блокаторы), применяется третий вариант (продолжительностью 10-14 дней):

амоксициллин (500 мг 4 раза в  день или 1000 мг 2 раза в день) +

кларитромицин (500 мг 2 раза в  день), или джозамицин (1000 мг 2 раза в  день), или нифурател (400 мг 2 раза в  день) +