Особенности промышленного изготовления инфузионных лекарственных препаратов

      ТП 3.2 Проверка герметичности  укупорки флаконов

1.4. Стандартизация

      ТП 4 Стандартизация

      1. Подлинность (идентификация).

      5 мл испытуемого образца упаривают до объема 1 мл. Полученный 
раствор дает реакцию на действующие вещества [21].

      К 2 мл испытуемого образца прибавляют 0,5 мл кислоты азотной 
разведенной,   0,5   мл   раствора   серебра   нитрата.   Образуется   белый 
творожистый осадок, нерастворимый в кислоте азотной разведенной и 
растворимый в растворе аммиака [21].

      2. Количественное определение.

      К 1,0 мл испытуемого образца прибавляют 5 мл воды, 2 капли раствора калия хромата и титруют ОДМ раствором серебра нитрата до оранжево-желтого окрашивания осадка. 1 мл ОДМ раствора серебра нитрата соответствует 5,844 мг натрия хлорида.

      3. Отсутствие механических включений.

      Контроль  растворов на отсутствие механических загрязнений осуществляется невооруженным глазом в затемненном помещении на белом и черном фонах, освещенных электрической лампочкой 60 ватт. Расстояние от глаз контролера до ампул 25 см. Контролер берет ампулу в руку, вносит в зону просмотра в положении вверх донышками и просматривает на белом и черном фонах. Затем ампулы плавным движением переворачивают в положение вниз донышками и также просматривают на белом и черном фонах.

      4. Стерильность.

      Из  простерилизованных ампул часть  отбирается на бактериологический анализ в бактериологическую лабораторию.

      Там производиться вскрытие ампул в  строго асептических условиях и посев раствора на питательные среды. Если хотя бы из одной ампулы раствор дал рост, вся серия считается нестерильной.

      5. Пирогенность.

      Испытание на пирогенность проводится в бактериологической лаборатории биологическим методом (ГФ Х1, Т.2, с.183). Метод основан на измерении температуры тела кроликов после введения раствора испытуемого вещества.

      Испытуемый  изотонический раствор натрия хлорида  подогревают до 37°С и вводят в  ушную вену кролика в объеме 10 мл в течение 2 минут. Перед введением дважды через каждые 30 минут измеряют температуру тела кроликов, результаты должны отличаться не более чем на 0,2°С. Результат последнего измерения принимают за исходную температуру. После введения испытуемого раствора температуру измеряют трижды через 1 час. Раствор лекарственного вещества считают не пирогенным, если сумма повышений температуры меньше или равна 1,4°С. Если эта сумма превышает 2,2°С, то раствор считают пирогенным [6].

      6. Бактериальные эндотоксины.

      Испытание на бактериальные эндотоксины проводят для определения наличия эндотоксинов, источником которых являются грамотрицательные бактерии, с использованием лизата амебоцитов мечехвоста Limulus polyphemus.

      Существует  три принципа проведения данного  испытания: принцип гель-тромба, основанный на образовании геля; турбидиметрический принцип, основанный на помутнении в результате расщепления эндогенного субстрата; хромогенный принцип, основанный на появлении окраски после расщепления синтетического пептидно-хромогенного комплекса. Испытание выполняют в условиях, не допускающих загрязнения посторонними эндотоксинами. Всю стеклянную посуду и другую термоустойчивую аппаратуру депирогенизируют в сухожаровом шкафу с использованием процесса с подтвержденной эффективностью. Общеприняты минимальные значения времени и температуры обработки, составляющие 30 минут и 250°С, соответственно. При использовании пластиковой аппаратуры, например, микротитрационных планшетов и наконечников для автоматических пипеток, следует продемонстрировать отсутствие на ней поддающихся определению эндотоксинов и мешающих факторов.

      Исходный  стандартный раствор эндотоксина  готовят и хранят, следуя спецификациям, приведенным на листке-вкладыше и  этикетке. Приготовление испытуемых растворов. Испытуемые растворы готовят путем растворения или разбавления активных субстанций или медицинской продукции с использованием воды для испытания на бактериальные эндотоксины ИБЭ.

      При необходимости, доводят значение рН испытуемого раствора (или его разведения) так, чтобы рН его смеси с лизатом находилось в интервале, предписанном производителем лизата.

      Определяют  максимально допустимое разведение (МДР) – максимальное разведение  образца,  при котором  может быть определено предельное содержание эндотоксина.

      Предел   эндотоксина  для   активных   субстанций,   предназначенных  для парентерального введения, указывается в частных статьях и выражается в таких    единицах,    как    МЕ/мл,    МЕ/мг,    МЕ/(единица    биологической активности) и т.д.

      Принцип гель-тромба.

      Гель-тромб-методы    позволяют    определять    наличие    и    количество эндотоксинов    и    основываются    на   эффекте    свертывания    лизата   в присутствии эндотоксинов. Концентрация эндотоксинов, требующаяся для свертывания    лизата    в    стандартных   условиях,    представляет    собой указанную на этикетке чувствительность лизата. Для обеспечения точности и достоверности испытания указанную чувствительность лизата следует подтвердить, а также провести испытание на мешающие факторы [20].

      ТП 5 Этикетирование

      Нанесение этикеток производится с помощью аппаратуры рассмотренной в следующей главе. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Глава 2. Новое и высокопроизводительное оборудование для                промышленного производства инфузионных растворов.

2.1. Блок- схема рационального  расположения зон  при изготовлении ИР

 
 

Рисунок 5. Схема производства инфузионных  растворов. Обозначения:

1. - блок предварительной фильтрации; 2 - накопительная емкость ВО 500 л; 3 - дистилляторы 100 л (ДЭ-100); 4 - емкость хранения воды для инъекций (ВДИ) 500 л; 5 - компрессор Dr. Sonic 320-50V-ES-3M 235 л/мин; 6 - фильтр воздушный 5 мкм; 7 - фильтр воздушный 0,2 мкм; 8 -реактор 300л; 9 - блок фильтров 50 и 5 мкм; 10 - емкость расходная 50 л; 11 - клапаны с пневмоприводом; 12 - фильтр дыхательный 0,2 мкм; 13 - мойка; 14 - полуавтомат розлива; 15 - конвейерная секция, 1м; 16 - полуавтомат укупорочный ПЗР-34; 17 - модуль фильтровентиляционный; 18 -насосы; 19 - стиральная машина промышленного типа; 20 - автоклав для стерилизации пробок; 21 - коробка стерилизационная для колпачков; 22 - сухожаровой автоклав; 23 - стерилизаторы готовой продукции; 24 - контрольно-просмотровое устройство; 25 - этикетировочный стол; 26 - тележка для транспортировки 3-хярусная; 27 - трубопроводы, фитинги; 28 - столы для оборудования и изделий; 29 - выносные блоки управления.

 

      На  данной блок-схеме представлено наиболее рациональное расположение зон и оборудования при производстве ИР. Это очень важный аспект при организации производства. Необходимо располагать оборудование с учетом последовательности операций и правил GMP [11].

      При промышленном производстве инфузионных  растворов аппаратуру и оборудование можно разделить на:

      1. Полуавтоматическое оборудование. Данный вид аппаратов используется при работе небольших линий и производств.

      2. Автоматическое   оборудование - оно высокотехнологично и производительно. Подходит для большого производства, требует минимального вмешательства человека. Полностью соответствует правилам GMP.

2.2. Полуавтоматическое оборудование

 

Полуавтомат   закаточный   ПЗР-М   для   укупорки   алюминиевыми колпачками 

Рисунок 6. Полуавтомат закаточный ПЗР-М

      Полуавтомат закаточный ПЗР-М предназначен для  укупоривания любого типа флаконов и бутылок с гладким и винтовым горлом емкостью от 10 до 500 мл алюминиевыми колпачками К-1, К-2, К-3, К-4, К-5 для аптечного и фармацевтического производства. Относится к медицинскому оборудованию. По ОКП ОК 005-93 присвоен код 945240 «Оборудование лабораторное и аптечное», соответствует требованиям GMP к фармоборудованию.

      Принцип работы:

      Заполненный флакон с одетым на него колпачком  устанавливается под закатывающую головку. При этом автоматически от оптоэлектронной пары происходит запуск рабочего цикла по укупорке флакона - вращающаяся закатывающая головка опускается из верхнего положения на колпачок, прижимает его к флакону с требуемым усилием, обкатывает его и поднимается в исходное положение. Рабочий цикл закончен, полуавтомат ждет установки следующего флакона. Если к окончанию рабочего цикла следующий флакон уже установлен в приемное гнездо, полуавтомат без остановки закатывающей головки в верхнем положении начинает следующий цикл укупорки.

      Основные особенности и преимущества: производительность - до 1300 фл/час; снабжен специальным узлом крепления закатывающей головки, обеспечивающим быструю (несколько минут) смену закаточных головок, настроенных на разные типы колпачков; снабжен    специальным    узлом    вертикального    перемещения    привода закаточной головки, который позволяет быстро настраивать полуавтомат на разную высоту укупориваемых флаконов; снабжен электронным устройством счета закатанных флаконов; захватывающая головка отслеживает разброс высоты флакона до 5-и мм, обеспечивая этим стабильность герметичности и качество укупорки [15].

Полуавтомат ПЗР-М-ВИПС-МЕД с  устройством позиционирования для укупорки флаконов и бутылок

Рисунок 7. Полуавтомат ПЗР-М

      Полуавтомат ПЗР-М с устройством позиционирования предназначен для укупоривания стеклянных флаконов 10 и 20 мл, бутылок 50, 100, 250 и 450 мл алюминиевыми колпачками и может использоваться в аптечном и фармацевтическом производстве.

      Устройство  позиционирования флаконов предназначено  для обеспечения автоматической подачи флакона с конвейера на позицию закатки колпачка, удерживанию    флакона  на   позиции    закатки    и    выгрузки    флакона, укупоренного    колпачком, на конвейер  либо  накопительный    стол. Пошаговое перемещение  карусели устройства позиционирования производится с помощью пневмоцилиндра. Синхронная работа пневмосистемы обеспечивается с помощью датчиков позиционирования флаконов.

      Принцип работы:

      Полуавтомат выполнен в виде комплекса, состоящего из полуавтомата закаточного ПЗР-М и устройства позиционирования для автоматической подачи флакона с конвейера под закатывающую головку.

      Устройство  позиционирования  флаконов  представляет  собой  механизм пошагового вращения звездочки подачи флаконов.

      Наполненные  флаконы  с  надетой  пробкой  и  колпачком  подаются  в устройство позиционирования с транспортера автоматически.

      Движение   звездочки   подачи   флаконов   осуществляется   при   помощи пневмоцилиндра, который выполняет шаговое перемещение звездочки по сигналу датчика наличия флакона на позиции загрузки (оптического или индуктивного, в зависимости от применяемых укупорочных материалов) - при необходимом условии: закатывающая головка должна находиться в верхнем   положении  -  датчик   активен.   Движение   с   позиции  закатки выполняется в следующем цикле, когда закаточная головка переместится в крайнее   верхнее   положение,   а   в   приемном   гнезде   карусели   будет установлен очередной флакон с надетым колпачком (крышкой).

      В момент достижения закатывающей головкой верхней точки подъема, происходит      автоматическое      перемещение      карусели      устройства позиционирования на один шаг по часовой стрелке.

      Это приводит к установке следующего флакона на позицию закатки колпачка и выполняется операция закатки (закатывающая   головка опускается и закатывает колпачок), и т. д. до окончания подачи флаконов с надетым колпачком на позицию загрузки в карусели устройства позиционирования.

      Закатанные   флаконы   поступают   из   устройства   позиционирования   на выходной транспортер или на накопительный стол.

      Основные  особенности и  преимущества: производительность до 1500 флак./час; автоматическая  подача флаконов  на закатку и  выгрузка укупоренных флаконов    без    непосредственного    участия    оператора;     устранение возможных ошибок оператора по позиционированию флаконов; может   быть   использован   в   стерильных  зонах   чистых   помещений (безлюдная технология закатки); может   быть   задействован   в   комплекте   линейки   оборудования   для изготовления лекарственных препаратов; снабжен    специальным    узлом    вертикального    перемещения    привода закаточной головки, который позволяет быстро настраивать полуавтомат на разную высоту укупориваемых флаконов; снабжен электронным устройством счета закатанных флаконов; изготовлен в пожаробезопасном исполнении; конструкция полуавтомата соответствует требованиям GMP [26].