Особенности промышленного изготовления инфузионных лекарственных препаратов

      Не   допускается   вход   в   зоны   стерильного   производства   персонала, работающего   с   материалами   из   тканей   животных   или   культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе,  за  исключением  особых  случаев,  при  которых  необходимо соблюдение специальных инструкций для входа в эти зоны.

      Необходимо  соблюдать требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных лекарственных средств, должен знать порядок оповещения руководства (службы качества) о любых факторах, которые   могут   привести   к   повышению   уровня   загрязнения   сверх допустимой   нормы. Следует  организовать   контроль   за состоянием здоровья   персонала.   Переодевание   и   мытье  следует   выполнять   в соответствии с инструкциями, чтобы свести к минимуму риск загрязнения одежды, предназначенной для чистых зон, и внесения загрязнения в чистые зоны. В чистых зонах персоналу запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также применять косметику.

      Одежда  и ее качество должны соответствовать  технологическому процессу и типу зоны. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукции от загрязнений.

      Зона D. Головной убор должен закрывать волосы. Борода также должна быть закрыта (специальной маской). Следует носить защитный костюм общего  назначения,  соответствующую  обувь  или  бахилы,  надеваемые поверх   обуви.    Должны   быть   приняты   меры   для   предотвращения проникновения любого загрязнения в чистую зону извне.

      Зона  С. Головной убор должен закрывать волосы. Борода и усы также должны быть закрыты. Следует носить костюм (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегающий запястья, с воротником-стойкой и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять волокна или частицы.

      Зоны  А и В. Головной убор должен полностью  закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии). Края головного убора должны быть убраны под воротник костюма. Следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капель, стерильные, неопудренные резиновые или полимерные перчатки и стерильные (или дезинфицированные) бахилы. Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда не должна выделять волокна или частицы и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела.

      Наружная  одежда не должна попадать в помещения  для переодевания, ведущие в зоны В и С. Каждый работник в зонах А и В должен быть обеспечен чистой стерильной одеждой на каждую смену. Во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки следует менять, по крайней мере, один раз в смену.

      Одежда, предназначенная для чистой зоны, должна очищаться и храниться таким образом, чтобы исключить накопление загрязнений, которые могут от нее впоследствии отделиться [8].

      ВР 2.1. Подготовка флаконов

      При производстве ИР важную роль играет соответствующий выбор упаковки. Сегодня обычно рассматривается три типа упаковки:

      1. Пластиковый пакет с патрубками для наполнения и забора готового 
раствора. Технология изготовления растворов заключается в следующем: как правило, берется готовая пленка, затем в едином технологическом цикле производится изготовление пакета, ввариваются все необходимые патрубки. После этого происходит наполнение пакета субстанцией, его герметизация и финишная стерилизация.

      2. Пластиковый пакет  с   навариваемой   на   горловину   специальной конструкцией  пробка-колпачок. Внутри него  размещена   резиновая прокладка, через которую производится забор препарата. Технология производства практически очень близка к той, что представлена выше. Вначале производится изготовление (выдув) флакона, затем наполнение флакона субстанцией, затем герметизация путем приваривания к горловине узла пробки-колпачка, который поставляется стерильным в сборе.

      3. Стеклянный флакон с резиновой пробкой и металлическим колпачком. Технология производства в этом случае заключается в предварительной очистке   и   стерилизации   всех   элементов   упаковки,   наполнении   и герметизации флакона в чистой зоне с последующей стерилизацией.

      Блок-схема  процесса производства инфузионных  растворов с различным типом упаковки приведена на рис. 2 [14].

Рисунок 2. Блок-схема изготовления инфузионных растворов с использованием различной упаковки

      Если  сравнивать представленные выше технологические  процессы с экономической точки  зрения, то выбор однозначно будет  в пользу стеклянных флаконов. Во-первых, внимательное рассмотрение нынешней ситуации на рынке углеводородного сырья, из которого производятся материалы пластиковой упаковки, показывает, что цена последней на 30-50% выше, чем для стекла. А это очень существенно, так как в таких простых инфузионных растворах, как натрия хлорид, глюкоза и т.д., себестоимость субстанции намного меньше стоимости упаковки, и себестоимость препарата определяется, в основном, стоимостью упаковки и технологии.

      В таблице  2  представлены  некоторые технико-экономические характеристики рассмотренных выше основных типов технологических процессов и упаковки [12].  

Таблица 2. Технико-экономические характеристики основных типов          технологических процессов и упаковки

 

      ВР 2.1. Подготовка растворителя

      Вода  для инъекций - вода, использующаяся в качестве растворителя при изготовлении лекарственных средств для парентерального применения, или для растворения, или для разведения субстанций либо лекарственных средств для парентерального применения перед использованием [7].

      Качество  воды, используемой для промышленной технологии, регламентируется ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций» [6].

      Воду  для инъекций получают из воды деминерализованной.

Рисунок 3

      Воду  деминерализованную можно получать с помощью ионного обмена (рисунок 3) и с помощью методов разделения через мембрану (обратного осмоса, электродиализа, ультрафильтрации и др.).

      Вода   для   инъекций   получается   методом   перегонки   питьевой   или обессоленной воды в специальных аквадистилляторах. Основными узлами аквадистилляторов являются испаритель, конденсатор и сборник.

      Для получения воды для инъекций применяют  различные аппараты. Можно использовать термокомпрессионный аквадистиллятор (рисунок 4). Питание данного апппарата осуществляется водой деминерализованной. Вода в данный прибор подается через регулятор давления (4) и через регулятор уровня поступает в нижнюю часть конденсатора-холодильника (1), заполняет его межтрубное пространство, направляется в камеру предварительного нагрева (5), а из нее - в трубки испарителя (6). Здесь предварительно нагретая вода доводится до кипения и образующийся пар откачивается из парового пространства (2) компрессором (3). В камере испарения создается небольшое разрежение закипание воды в трубках -при температуре 96°С. Вторичный пар в компрессоре снимается, его температура повышается до 103-120°С. Как греющий он проходит в межтрубное пространство испарителя и нагревает воду в трубках до кипения. В межтрубном пространстве образуется конденсат, который направляется в верхнюю часть конденсатора-холодильника, охлаждается и собирается в сборнике дистиллята. Качество воды апирогенной, получаемой в этом аппарате, высокое, так как капельная фаза испаряется на стенках трубок.

Рисунок 4.

      Нагревание  и кипение в трубках испарителя происходит в тонком слое равномерно и без перебросов. Задерживанию капель из пара способствует также высота парового пространства.

      Наиболее  часто в промышленном производстве применяют аквадистилляторы многоступенчатые; они имеют три и более корпусов, расположенных вертикально или горизонтально.

      Дистилляторы Finn-Aqua предназначены для перегонки воды, прошедшей ионообменную очистку.

      Работа  дистилляционных колон Finn-Aqua основана на двух принципах: мгновенном испарении подаваемой воды и механическом центробежном отделении пирогенных веществ и механических включений. Возможно    получение    стерильной    и    апирогенной    воды    методом ультрафильтрации или обратного осмоса [25].

      ВР 2.3. Подготовка фильтров

      Фильтрующие материалы должны максимально защищать раствор от контакта с воздухом; задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы; обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделению волокон и механических включений; противодействовать гидравлическим ударам и менять свои функциональные характеристики; не изменять физико-химический состав и свойства фильтрата; не взаимодействовать с лекарственными, вспомогательными веществами и растворителем; выдерживать тепловую стерилизацию [13].

      Подготовка    фильтра    осуществляется    подачей    воды    очищенной    в выпускной патрубок в течение 1,5 часов.

1.3. Производство инфузионных растворов

      ТП 1.1 Растворение лекарственного вещества

      Для приготовления раствора используют лекарственные вещества сорта «Для инъекций».

      Получение раствора проводят в помещениях второго  класса чистоты с соблюдением   всех   правил   асептики   при   периодическом   включении бактерицидных ламп.

      Растворение   осуществляется   в   герметически   закрытых   реакторах   из фарфора с паровой рубашкой и мешалкой. Материал сосуда не должен влиять на приготовляемый раствор или загрязнять его.

      Перед работой реактор тщательно моют и ополаскивают водой очищенной.

      Применяют   реактор   с   пропеллерной   мешалкой,   имеющий   изогнутые лопасти. В жидкости создаются интенсивные осевые вертикальные потоки, что приводит к захвату всех ее слоев и обеспечивает перемешивание во всем объеме аппарата.

      ТП 1.2 Фильтрование

      Фильтрацию    осуществляют    с    помощью    установки,    автоматически обеспечивающей постоянное давление на фильтр. Фильтруемый раствор при помощи вакуума подается в напорный бак, откуда самотеком через промежуточную емкость и емкость постоянного уровня поступает на фильтр. Фильтрат собирается в сборнике, откуда поступает на мембранный фильтр. Скорость фильтрации регулируется с помощью клапана.

      При   значительном   сопротивлении   фильтров   к   сборнику   подключают вакуум, постоянство которого автоматически регулируется [15].

      ТП 2.1 Наполнение флаконов

      Проводится  в помещениях первого (А) класса чистоты  с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем наполнения флаконов должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца.

      Осуществляется  наполнение  в  автоматах для  наполнения  флаконов  с дозатором.

      Инфузионная   жидкость   под   давлением   чистого   профильтрованного воздуха из резервуара подается в емкость с раствором для наполнения флаконов. Полые иглы опускаются внутрь флаконов, расположенных на конвейере. Вначале в иглу подается инертный газ, из ампулы вытесняется воздух, затем наливается раствор, вновь струя инертного газа. Флаконы подаются на укупорку.

      Для   проверки   точности   объема   наполнения   берется   требуемое   ГФ количество флаконов от партии; объем раствора, выбранного из флакона калибровочным  шприцем  при  температуре  20±2°С,  после  вытеснения воздуха и заполнения иглы не должен быть меньше номинального [14].

      ТП 2. Укупорка флаконов

      Производится  различными видами аппаратов и может  осуществляться автоматически.

      ТП 3.1 Стерилизация

      Флаконы с раствором стерилизуют насыщенным паром при избыточном давлении 0,11 Па и температуре 120°С в паровом стерилизаторе cерии ВК. Он имеет две двери, через одну происходит загрузка нестерильной продукции, через другую - выгрузка простерилизованной. Корпус стерилизатора обогревается глухим паром, затем в стерилизующую камеру для вытеснения воздуха подается острый пар. Отсчет времени начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизатор оснащен автоматической контрольной аппаратурой. Кроме того, в 4 разные точки стерилизационной камеры перед стерилизацией помещают максимальные термометры и регистрируют их показания. Продолжительность стерилизации - 8 минут.