Основные направления в технологии получения наноносителей лекарственных веществ

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время все медицинские приборы, материалы и лекарственные средства производятся из веществ, состоящих из миллиарда и более атомов. Качественным скачком, обеспечивающим беспрецедентную точность и эффективность в их создании, является переход от манипуляции с веществом к манипуляции отдельными атомами и молекулами.

Впервые идея о возможности создания объектов путем их молекулярной или даже атомной сборки высказывалась в лекции Р.Ф. Фейнмана «Внизу полным-полно места», прочитанной им в Калифорнийском технологическом институте в 1960 г. А после выхода книги Дрекслера «Машины творения» широкое распространение приобрел термин «нанотехнология».

Нанотехнология — это работа с веществом на уровне отдельных молекул и атомов, манипуляция которыми может привести к созданию достаточно сложных объектов, чья структура может быть описана с точностью до одного атома. Ранее этот термин был предложен Норио Танигучи, понимавшим под этим любые субмикронные технологии.

Само название происходит от слова «нанометр» (одна миллиардная доля метра), что равняется нескольким межатомным расстояниям. Рассматривая отдельные атомы в качестве основных строительных элементов, нанотехнологи разрабатывают способы конструирования из атомов новых материалов для последующего создания объектов с точно заданными характеристиками.

Нанотехнологии — одно из самых многообещающих направлений в современной науке, в том числе в медицине и фармации. Это связано с тем, что современные технологии позволяют работать с веществом в нанометровых масштабах; именно такие размеры характерны для основных биологических структур — клеток — и для молекул. Эти технологии трансформируют устоявшиеся научные дисциплины (например, биохимию) и позволяют создавать новые (например, прикладную генетику).

По определению ведущего ученого в данной области Р. Фрейтаса, наномедицина — это слежение, исправление, конструирование и контроль биологических систем человека на молекулярном уровне с использованием разработанных наноустройств и наноструктур. Наномедицина пока еще только зарождается, но уже существуют нанопроекты, воплощение которых в медицину, в конечном итоге, даст результат. Ближайшие перспективы применения нанотехнологий в медицине и фармации могут рассматриваться во взаимодействии дисциплин по созданию молекул, нанотехнологий твердых веществ, микроэлектроники, микроэлектромеханических (microelectromechanical systems — MEMS) и микрооптикоэлектромеханических систем (microopticalelectromechanical systems — MOEMS).

Нанотехнология может стать гигантским шагом человечества на пути к созданию новых приборов и препаратов для лечения множества заболеваний, а возможные медицинские достижения, которые станут доступными с помощью нанотехнологии, простираются от диагностики до терапии.

Такие технологии позволят применять новую диагностическую технику, более специфическую терапию и местное применение лекарства, которое увеличивает эффективность, медленно увеличивает сопротивляемость к нарушениям и снижает нагрузку токсичными компонентами на организм человека. По мнению ученых, количество целевых зон для лекарственных препаратов, которые будут выявлены в результате исследования генома человека, может составить от 3.000 до 10.000 (по сравнению с 417, эмпирически полученными в настоящее время).

Кроме того, детальное понимание взаимодействия между генами, молекулярным движением и болезнью может дать возможность создания высокоспецифичных, индивидуальных лекарственных препаратов.

Вероятно, что фармацевтическая отрасль будет переходить от парадигмы исследования медикаментов через сочетание различных компонентов в препарате к целевой инженерии молекул с заданными свойствами. В ближайшее время предполагается создание нанолекарств, которые будут доставляться кровопотоком непосредственно к больному органу человека, что увеличит эффективность его использования и снизит побочные эффекты.

По оценке специалистов, основными сферами медицины и фармации, которые затронет нанотехнология, станут доставка лекарственных средств, создание искусственных тканей организма, диагностика и индикация препаратов.

На наш взгляд наиболее реальное применение в настоящее время получили достижения нанотехнологии в доставке лекарственных средств.

В связи с вышеизложенным целью настоящей курсовой работы явилось исследования наноразмерных систем доставки лекарственных веществ и рассмотреть основные технологии их получения.

1. Основные направления применения  нанотехнологий в фармации

Развитие наномедицины тесно связано с революционными достижениями геномики и протеомики, которые позволили ученым приблизиться к пониманию молекулярных основ болезней. Наномедицина развивается там, где данные геномики и протеомики сочетаются с возможностями, позволяющими создать материалы с новыми свойствами на нанометрическом уровне. Выделяют 5 основных областей применения нанотехнологий в медицине: доставка активных лекарственных веществ, новые методы и средства лечения на нанометровом уровне, диагностика in vivo, диагностика in vitro, медицинские имплантаты.

О значении наномедицины свидетельствует поступательный рост публикаций на эту тему в международных научных журналах. В течение 10 лет количество научных публикаций по наномедицине в мире увеличилось в 4 раза. Растет также число патентных заявок на изобретения, а это указывает на увеличивающуюся коммерциализацию данной сферы. Бесспорным лидером и по научным публикациям, и по числу патентных заявок являются США – оттуда приходят ежегодно 32% публикаций и 53% заявок, следом идут Германия (8% публикаций и 10% заявок) и Япония (9 и 6%, соответственно).

Движущей силой многих наномедицинских инноваций являются start-up-компании, строящие свою стратегию на внедрении и коммерциализации инноваций.

Интерес фармацевтической и медицинской промышленности к нанотехнологиям в последние годы значительно повысился, поэтому следует ждать значительных вложений в эту область. В недалеком будущем нанотехнологии будут играть одну из ведущих ролей в качестве движущей силы инноваций в медицине.

Уже в 2004 г. мировой оборот наномедицинских препаратов оценивался экспертами в 6 млрд. долл. Правда, в этих подсчетах эксперты относят к наномедицинским любые медицинские технологии, в которых используются наноматериалы или нанотехнологии. Так, применение наночастиц золота в экспресс-диагностике является лишь одной из составных частей диагностического теста, но их присутствие дает основание экспертам причислить данный способ диагностики к нанотехнологиям.

Более 50% фармацевтических компаний-производителей, которые активно работают в области наномедицины, используют нанотехнологии для разработки систем доставки активных лекарственных веществ к органам и тканям-мишеням. Эти препараты дают сегодня 80% оборота в мировой наномедицине. Одной из ведущих областей применения таких систем является онкология. Применение систем доставки направлено на уменьшение неблагоприятных побочных эффектов ЛС. Среди этих нанопрепаратов уже имеются два блокбастера, не считая других успешных препаратов, вместе их оборот составляет 5 млрд. долл.

Значительно ниже доля предприятий, производящих на нанотехнологической основе имплантаты (19%) и средства для диагностики in vitro (17%). Наиболее сложными проблемами – разработкой методов и средств лечения на основе принципиально новых терапевтических концепций — занимаются лишь 3% компаний.

Системы доставки активных веществ

В 60-е годы прошлого века были получены липосомы, способные доставлять в орган-мишень лекарственное вещество. Различают два вида липосом: мультиламелларные липосомы, диаметр которых может составлять до 10 µm, и состоящие из одной ламеллы (пластинки) с диаметром примерно от 20 до 50 nm. Последние используются в качестве средства доставки активного лекарственного вещества.

Полимерные наночастицы было предложено использовать в качестве систем доставки в 70-х гг. ХХ в. Исходным материалом для них могут служить различные естественные или биоинертные синтетические полимеры, например, полисахариды, полимолочная кислота, полилактиды, полиакрилаты, акрилполимеры и др. Под термином «полимерные наночастицы» понимают два морфологически различных вида частиц: наносферы и нанокапсулы. Наносферы представляют собой сплошные полимерные матрицы, на которых распределяется активное вещество. Нанокапсулы состоят из полимерной оболочки, охватывающей наполненную жидкостью полость. Эти виды наночастиц различаются по высвобождению активного лекарственного вещества: из наносфер высвобождение протекает по экспоненте, а из нанокапсул — в течение длительного времени константно.

Еще один тип систем доставки лекарственных активных веществ обязан достижениям в области разработки дефинированных поливалентных и дендритических полимеров. Здесь примерами могут послужить полианионные полимеры – ингибиторы клеточных связей с вирусами, поликатионные комплексы с ДНК или РНК (т.н. полиплексы) и дендритические частицы.

К сожалению, несмотря на высокий потенциал эффективности, системы доставки активных веществ в органы и ткани-мишени связаны и с нежелательными побочными эффектами. Так, фармацевтический гигант Novartis, концерн Ciba после анализа данных по безопасности различных систем доставки, приняли решение сосредоточиться на разработке ЛС с расщепляемым наноносителями, поскольку безопасность стабильных наночастиц вызывает сомнения и нужны дополнительные исследования для ее подтверждения.

Поиск альтернативных систем продолжается. Наряду с совершенствованием известных систем доставки разрабатываются новые — соединения полимеров с активными веществами, полимерные мицеллы, неорганические наночастицы, твердые липидные наночастицы, фуллерены. Последние, по мнению экспертов, могут стать основой не только для систем доставки, но и для нового класса ЛС. На основе фуллеренов разрабатываются препараты – средства доставки ЛС для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов и онкологических больных.

Системы доставки имеют большое значение для ЛС на основе протеинов, действие которых зачастую снижается из-за ограниченного времени нахождения в крови, химической лабильности и способности провоцировать иммунную реакцию. С помощью систем доставки ученые пытаются улучшить аппликационные свойства протеиновых препаратов. Благодаря присоединению к протеину полимерной цепочки удается не только увеличить период их полураспада в крови, но и повысить их эффективность. Сегодня известны два бестселлера среди нанофармацевтических препаратов — полимер-протеиновый конъюгат, Пегасис (Pegasys – пэгилированный альфа2а-интерферон) для лечения гепатита С и Нейласта (Neulasta – пегилированный hG-CSF) для терапии нейтропении.

Активные вещества и новые способы лечения

Нанометровые молекулы могут применяться непосредственно в качестве активных веществ. В частности, интересным классом молекул с этой точки зрения являются дендримеры. Эти разветвленные, как крона дерева, молекулы (отсюда их название) могут достигать размера мелких протеинов. По сравнению с классическими полимерными молекулами они обладают тем преимуществом, что можно контролировать их синтез с заданными свойствами, т.е. запрограммировать для определенного медицинского применения. Кроме того, на поверхности можно расположить специфическим образом определенные функциональные группы, так что они будут особенно эффективно взаимодействовать с вирусами и клетками. Примером создания активного вещества на основе дендримера является препарат Vivigel – гель, способный защитить от ВИЧ-инфекции. Вивигель разработан австралийской биотехнологической компанией Starpharma, сейчас проходят его клинические исследования.

Одним из новых принципов является размельчение активных лекарственных веществ до нанометровых размеров. Так пытаются решить проблему недостаточной растворимости ЛС: 40% новых активных веществ, которые сейчас находятся в разработке, растворяются плохо и, соответственно, обладают недостаточной биодоступностью.

В 90-е годы удалось получить наночастицы активного лекарственного вещества, т.н. активные нанокристаллы, с помощью процессов размельчения или гипербарической гомогенизации. Эти наночастицы на 100% состоят из активного вещества и производятся в виде суспензии (наносуспензии), которую можно вводить внутривенно, а для перорального приема можно производить гранулы или таблетки из суспензии. При этом не нужна полимерная матрица, разрушение которой, как считают некоторые ученые, может оказывать токсическое действие на клетки. Обычный размер нанокристаллов составляет 200-600 nm. Для улучшения аппликационных свойств нанокристаллических лекарственных средств проводят модификацию поверхности кристаллов. В этом направлении работают компании Wyeth-Ayers Laboratories (США), PharmaSol (ФРГ), SkyePharma (Великобритания), Merck&Co. (США) и многие др. Одним из нанокристаллических препаратов, внедренных в клиническую практику в 2000 г., является Rapamune (Wyeth-Ayers Laboratories) – иммуносупрессивное ЛС, которое применяют после трансплантации органов. При производстве этого препарата была применена технология Nano-Crystal® (разработчик — Elan). А в 2003 г. фармконцерны Merck&Co. и Johnson&Johnson заключили контракт с компанией Elan на применение этой технологии при производстве других инновационных ЛС.