Внепеченочные проявления при вирусных гепатитах В и С

Таблица. Результаты изучения эффективности комбинированной противовирусной терапии у больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом

В последние годы в литературе описаны единичные наблюдения успешного применения пегилированного ИФН-α у больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом. В одном исследовании, изучавшем эффективность применения ПЭГ-ИФН-α-2b (1,5 мкг/кг 1 раз в неделю) в сочетании с рибавирином (800-1200 мг в сутки) на протяжении в среднем 13,5 месяцев в группе из 9 ранее не получавших лечения больных, УВО был достигнут у 7 (78%), а полная клиническая ремиссия - у 8 (89% >) больных (таблица) . По мере более широкого внедрения в практику пегилированных ИФН-α можно ожидать повышения эффективности лечения больных ХГ С со СКГ и криоглобулинемическим васкулитом.

Обобщение результатов всех исследований, изучавших влияние ПВТ на течение HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита, по мнению большинства авторов, свидетельствует о более низкой ее эффективности у больных ХГ С с криоглобулинемическим васкулитом, чем при ХГ С в целом. Среди факторов, влияющих на эффективность терапии при криоглобулинемическом васкулите, помимо хорошо известных для ХГ С (генотип HCV, уровень виремии, степень фиброза, возраст и пол больных, длительность лечения и др.), показано значение уровня криокрита и характера клинических проявлений васкулита. Установлено, что клинический эффект выражен, как правило, в отношении нетяжелых начальных проявлений васкулита (сосудистая пурпура, артралгии, слабость). Наиболее резистентными к противовирусной терапии оказались поражение почек и периферической нервной системы. Более того, нередки наблюдения обострения криоглобулинемического васкулита во время лечения ИФН-а, которые чаще всего касаются поражения почек, невропатии, язвенно-некротического кожного васкулита, а также наблюдения развития криоглобулинемического васкулита впервые во время ПВТ. Обострения могут быть обусловлены иммуностимулирующими и антиангиогенными эффектами ИФН-α, а также, возможно, механизмами резистентности к ИФН-α.

Особый интерес представляют данные литературы, касающиеся применения ПВТ у больных, имеющих наиболее прогностически тяжелое и резистентное к терапии проявление васкулита - поражение почек. Помимо единичных наблюдений успешного лечения противовирусными препаратами HCV-ассоциированного криоглобулинемического гломерулонефрита, имеются пока немногочисленные работы, изучавшие эффективность ПВТ в небольших группах больных хроническим гломерулонефритом (криоглобулинемическим и некриоглобулинемическим), ассоциированным с HCV-инфекцией. Так, монотерапия ИФН-α в группе из 14 таких больных (у 59% выявлялась СКГ) приводила к снижению уровня протеинурии, однако не влияла на уровень креатинина и не привела к устойчивому улучшению почечного процесса ни в одном наблюдении .

В другом исследовании у 20 больных HCV-ассоциированным гломерулонефритом (у 85% мезангиокапиллярным, у 10% мембранозным и у 5% мезангиопролиферативным), у 70% из которых выявлялась СКГ, применялась терапия ИФН-α на протяжении 12 месяцев (у 16 больных в сочетании с рибавирином). К концу лечения вирусологический ответ достигнут у 5 (25%), положительная динамика уровня протеинурии - у 15 (75%) больных. В то же время у 5 больных, имевших более высокие исходные уровни виремии и креатинина, отмечалась отрицательная динамика - нарастание протеинурии, ухудшение функции почек. Отдаленные результаты лечения не прослежены .

В недавно опубликованном исследовании, включившем 25 больных криоглобулинемическим мезангиокапиллярным гломерулонефритом, характеризующимся протеинурией нефротического уровня, у 18 больных после патогенетической терапии ГКС и плазмаферезом проводилась комбинированная терапия ИФН-α (стандартным или пегилированным) и рибавирином на протяжении (18 ± 10 мес), а 7 больных, не получавших ПВТ, составили контрольную группу. УВО достигнут у 12 (67% >) из 18 больных, у которых отмечено значимое снижение уровня протеинурии и криокрита, сохраняющееся в течение 6 месяцев наблюдения после отмены лечения. У больных, не ответивших на лечение, и у больных контрольной группы уровни криокрита и протеинурии не изменились. ПВТ (независимо от ее результата) не влияла на уровень креатинина .

Результаты этого исследования, как и результаты изучения эффективности комбинированной ПВТ при HCV-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите в целом, свидетельствуют о возможности достижения ремиссии криоглобулинемического гломерулонефрита, что позволяет рассматривать этиотропную терапию как наиболее перспективную в его лечении. Однако мнения относительно возможности достижения длительной ремиссии поражения почек после отмены лечения пока разноречивы, что связано с незначительным числом таких наблюдений в литературе. Лишь в одной работе длительность наблюдения за тремя больными криоглобулинемическим гломерулонефритом составила после комбинированной ПВТ от 24 до 36 месяцев с повторной биопсией почки в сроки от 14 до 26 месяцев после лечения. У всех больных достигнуты УВО и клиническая ремиссия гломерулонефрита, морфологически констатировано значительное снижение активности патологического процесса. Однако у 2 больных сохранялись иммунологические отклонения - активность ревматоидного фактора, снижение уровня комплемента . Сохранение иммунологических отклонений, в том числе криоглобулинемии, после достижения УВО обращает на себя внимание и в других исследованиях. Описаны также наблюдения персистирующей криоглобулинемии и сохранения клинической картины васкулита после достижения УВО в результате ПВТ . Эти наблюдения позволяют рассматривать персистенцию HCV в В-лимфоцитах в качестве возможного механизма резистентности к лечению и причины поздних рецидивов после отмены ПВТ, а также обосновывают применение ее более длительных курсов.

Несмотря на меньшую эффективность ПВТ при HCV-обусловленном криоглобулинемическом васкулите, преобладает мнение, что попытка элиминации вируса с помощью современных противовирусных препаратов должна предприниматься во всех случаях СКГ и криоглобулинемического васкулита, хотя не у всех больных лечение может быть начато с их применения или ограничиться только ПВТ. К настоящему времени не разработано каких-либо единых рекомендаций по тактике лечения больных ХГ С с криоглобулинемическим васкулитом. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о необходимости тщательной клинической оценки проявлений заболевания. Лечение рекомендуют начинать с ПВТ при низкой активности васкулита, его начальных проявлениях (сосудистой пурпуре, артралгиях), сенсорной невропатии, а также при низкой активности криоглобулинемического нефрита (умеренный мочевой синдром без или с начальными проявлениями почечной недостаточности, невысокий индекс активности при морфологическом исследовании). Данные литературы свидетельствуют о том, что даже при отсутствии клинических признаков обострения гломерулонефрита результативность ПВТ была ниже (а риск обострения выше) у больных с исходно более высоким уровнем креатинина, более высоким индексом гистологической активности. Обращают на себя внимание и данные литературы о более высокой эффективности лечения в группах больных, получавших патогенетическую терапию до начала ПВТ. Несмотря на возможное влияние на эффективность лечения других факторов (генотипа HCV, стадии фиброза и т. д.), эти результаты позволяют предполагать, что предшествующая патогенетическая терапия улучшает результативность ПВТ, а тактика начала лечения с короткого курса патогенетической терапии предпочтительнее даже в случаях не очень яркого обострения криоглобулинемического нефрита.

Важным моментом в выборе тактики лечения криоглобулинемического васкулита является обнаружение и оценка активности других внепеченочных проявлений HCV-инфекции, не обусловленных криоглобулинемией, которые по степени тяжести могут выходить на первый план и являться относительным или абсолютным противопоказанием к назначению ПВТ. У больных ХГ С со СКГ частота выявления аутоантител (антинуклеарных, антигладкомышечных) и некоторых внепеченочных поражений (синдрома Шегрена, аутоиммунного тиреоидита, рака щитовидной железы, диабета 2 типа, узелкового полиартериита, фиброзирующего альвеолита, В-клеточной неходжкинской лимфомы) была выше, чем у больных без СКГ.

Наиболее сложной для выбора лечения является категория больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом, у которых применение современной ПВТ оказалось неэффективным или имеются противопоказания к ее применению. Рекомендуются низкие дозы ГКС, которые могут применяться длительно и контролировать основные проявления криоглобулинемического васкулита. Улучшение клинических проявлений криоглобулинемического васкулита отмечено при длительной монотерапии рибавирином, предпринимавшейся при противопоказаниях к применению ИФН-α, однако такая терапия не приводит к элиминации HCV, и обострения возникают сразу же после отмены препарата .

Заслуживает внимания новый подход к патогенетической терапии криоглобулинемического васкулита с ритуксимаба (Мабтера) - химерных моноклинальных антител мыши/человека, специфически связывающихся с трансмембранным антигеном CD20 на поверхности В-лимфоцитов. Механизм действия препарата обусловлен комплементи антителозависимой цитотоксичностью, а также индукцией апоптоза лимфоцитов. Препарат приводит к лимфопении, продолжающейся в течение 6-12 месяцев. Как известно, ритуксимаб нашел основное применение в гематологии для лечения СВ20-положительных В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний, главным образом, неходжкинской лимфомы. В литературе имеются результаты двух исследований эффективности препарата (одно из них контролируемое) в группах, состоящих из 20 и 15 больных криоглобулинемическим васкулитом, резистентным к предшествовавшей терапии (ПВТ, глюкокортикостероиды). Показано быстрое достижение ремиссии заболевания у 80-100% больных с длительностью ремиссии в течение нескольких месяцев. Представляет интерес положительный эффект лечения наиболее резистентных к другим видам терапии проявлений васкулита - невропатии, кожного язвенно-некротического ангиита, поражения почек (ремиссия почечного процесса достигнута в 1 наблюдении) . Еще в одном исследовании ритуксимаб применялся в качестве терапии первого ряда у 6 больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом, у 5 из которых наблюдалось поражение почек. Ремиссия или клиническое улучшение (в том числе в отношении поражения почек, язвенно-некротического ангиита и невропатии) достигнуты во всех наблюдениях и прослежены на протяжении 18 месяцев .

При неэффективности традиционных патогенетических подходов к терапии предложено применение ми-кофенолата мофетила, возможно в сочетании с противовирусной терапией.

Узелковый полиартериит

Показано, что HCV-инфекция выявляется у 5-12% больных узелковым полиартериитом и является одним из этиологических факторов этого васкулита, основную роль в этиологии которого, как известно, играет HBV. Узелковый полиартериит - второй по частоте системный васкулит, встречающийся при HCV-инфекции. Нередко наблюдается сочетание узелкового полиартериита со СКГ и криоглобулинемическим васкулитом. Описаны наблюдения обострения или развития клинических признаков узелкового полиартериита в связи с применением ИФН-α . При HCV-ассоциированном узелковом полиартериите рекомендуется такая же тактика ведения, как при тяжелом криоглобулинемическом васкулите . В литературе представлено несколько наблюдений достижения стойкой ремиссии узелкового полиартериита в результате последовательного применения короткого курса патогенетической (кортикостероиды около 1 месяца в сочетании с плазмаферезами в течение 4-6 недель) и длительной (до 18-24 месяцев) комбинированной ПВТ, которая присоединялась при снижении активности васкулита и на фоне отмены иммуносупрессивной терапии (в некоторых случаях с сохранением низких доз кортикостероидов) .

В-клеточная неходжкинская лимфома

Обобщение большого числа эпидемиологических исследований показало, что частота HCV-инфекции среди больных В-клеточной неходжкинской лимфомой (в среднем около 13% со значительными колебаниями в зависимости от региона исследования) превышает среднюю частоту HCV-инфекции в популяции (около 1,5%) и среди больных другими формами лимфопролиферативных заболеваний (около 3%). При длительном наблюдении за больными ХГ С со СКГ II типа прослеживается трансформация доброкачественной лимфопролиферации в В-клеточную неходжкинскую лимфому. Считают, что риск развития В-клеточной лимфомы у больных СКГ II типа составляет до 10% . У больных ХГ С со СКГ показана высокая частота t (14;18) транслокации, являющейся цитогенетическим маркером фолликулярной В-клеточной неходжкинской лимфомы, а также возможность регрессии В-клеточных клонов с t (14;18) транслокацией под влиянием ПВТ. Данные литературы, касающиеся применения ПВТ у больных HCV-ассоциированной Вклеточной неходжкинской лимфомой ограничены. В 1996 году была показана возможность регрессии неходжкинской лимфомы с низкой степенью злокачественности параллельно исчезновению HCV-виремии под влиянием ИФН-α у 3 из 6 больных . Позже описаны наблюдения успешной ПВТ у больных с различными формами В-клеточной неходжкинской лимфомы. В исследовании, проведенном в Италии, из 12 больных В-клеточной неходжкинской лимфомой с низкой степенью злокачественности, имевших HCV-инфекцию и получивших комбинированную ПВТ (пегилированным ИФН-α и рибавирином), у 7 (58%) достигнута полная, а у 2 (16%) частичная ремиссия гематологического процесса, соответствующие УВО или только снижению виремии. Эти результаты обосновывают изолированное применение ПВТ у таких больных. При фенотипе с высокой степенью злокачественности ПВТ комбинируется с химиотерапией.