Суппозитории как лекарственная форма

-дешевизна продукта,

-не подвергаются воздействию  микроорганизмов,

-химически устойчивы,

-легко смешивается с  водой,

-основы технологичны.

 

Недостатки:

 

-гигроскопичность, обезвоживают  слизистую,

-скорость всасывания веществ  из этих основ медленнее по  сравнению с другими гидрофильными  основами,

-несовместимы с рядом  ЛВ: фенолами, резорцином, танином, йодидами, бромидами, салицилатами, многими  антибиотиками и сульфаниламидами, солями тяжелых металлов.

 

Дифильные основы.

Дифильные основы представлены основами, содержащими гидрофильную и гидрофобную часть, что делает возможным вводить в них как  водо-, так и жирорастворимые ЛВ, растворы; устранять ряд отрицательных  свойств, присущих отдельным компонентам  основы.

 

Получены основы из ПЭО-400, ПЭО-1500 и ГХМ-5Т.В качестве связующего компонента использовали твин-80. Для  получения агрегативно-устойчивых композиций применяли аэросил. По физико-химическим показателям основы соответствовали  требованиям, предъявляемым к суппозиторным  основам.

 

Предложены композиции состава: ПЭО-1500 и ПЭО-400(9:1) в качестве гидрофильной фазы, а в качестве гидрофобной  фазы-жир твердый кондитерский, жир  куриный, масло оливковое, соевое или  кукурузное, эмульгаторы №1, Т-2.

 

Достоинство:

 

-не монеморфизируются;

- температура плавления  37°С.

 

Недостатки:

 

- высокая хрупкость.

      В качестве  суппозиторной основы используют  чаще всего жировую основу. Вес  жировой основы для приготовления  одной свечи от 1,2 до 2,5г.

 

4. Технология производства ректальных суппозиториев.

 

4.1 Модели автоматических машин для производства суппозиториев.

 

 

 

Модель FD5 — автоматическая машина для производства суппозиториев  и овулий в стрипах.

 Производительность: 5 000 суппозиториев/час.

 

 

Модель FD11 — автоматическая машина для производства суппозиториев  и овулий в стрипах.

 Производительность: 11 000 суппозиториев/час.

 

 

 

Модель FD22 — автоматическая машина для производства суппозиториев  и овулий в стрипах.

 Производительность: 22 000 суппозиториев/час.

 

Схема технологического процесса.

 

 

 

1.Формирование

2. Нижняя подрезка

3. Нанесение перфорации

4. Блок дозирования

5. Резка на полосы по 28-30 супп.

6. Тоннель охлаждения

7.Верхнее заваривание

8. Верхняя подрезка

9. Резка на стрипы по 1-7 супп.

10. Выход продукции

 

Основным методом получения  суппозиториев в промышленном производстве является выливание в формы.

Процесс производства суппозиториев  состоит из следующих стадий:

ВР-1. Санитарная подготовка.

1.1. Подготовка помещения.

1.2. Подготовка оборудования.

1.3. Подготовка технологического воздуха.

1.4. Подготовка технологической одежды.

1.5. Подготовка персонала.

ВР-2. Подготовка сырья

     2.1.  Подготовка  лекарственных веществ.

     2.2.  Подготовка  вспомогательных веществ. 

ТП-3. Изготовление.

     3.1. Изготовление  основы.

     3.2. Изготовление  концентрата лекарственных веществ.

     3.3. Изготовление  суппозиторной массы.

     3.4. Выливание  и упаковка.

     3.5. Оценка качества  и бракераж.

УФМ – Упаковка, фасовка, маркировка.

 

Плавление жировой основы и смешение с действующим лекарственным  веществом и добавками происходит в реакторе для смешения и разогревы  основы и гомогенизаторе. Далее следует  фасовка суппозиториев. Контейнеры в ленте автоматически подаются с загрузочного диска  или с  формовочной машины под дозирующую иглу. Фасуемый продукт подается из бункера с двойными стенками и  перемешивающим устройством. Продукт  в бункере находится в расплавленном  состоянии при постоянной температуре. После заполнения, лента с  наполненными контейнерами поступает на охлаждающую  установку. После охлаждения происходит запайка, нарезка и кодировка  суппозиторных контейнеров. Рассмотрим более подробно основные стадии процесса.

 

Необходимую температуру  плавления сплавов предварительно устанавливают по формуле:

 

 

 

                         Т1Q1 + Т2Q2 + Т3Q3 + КQ

 

                  Т = ———————————----------- ,

 

                                       100

 

где Т – температура  плавления смеси;

 

      Т1, Т2 и  Т3  - температура плавления отдельных  компонентов;

 

      Q1, Q2 и Q3 –  содержание их в %;

 

      Q – суммарное  содержание жидких компонентов  в %;

 

      К – условный  коэффициент для жидких компонентов.

 

Предположим, что необходимо приготовить в качестве основы сплав  состава: гидрожира 50%, парафина 20% и  масла какао 30%. Взятые для приготовления  жиры имеют следующие точки плавления: гидрожир 36º, парафин 54º и масло  какао 30º. По формуле вычисляем (КQ отпадают, поскольку жидкие жиры в основу не входят):

 

                         (36 • 50) + (54 • 20) + (30 • 30)

 

                 Т = ————————————— = 37,8º

 

                                           100

 

 

 

Ввиду того, что температуры  плавления компонентов основы колеблются в довольно широких пределах (гидрожир 28 - 37º, парафин 50 - 57º, масло какао 30 - 34º), фактическая температура плавления  полученного сплава может быть несколько  выше или ниже заданной. В этом случае в основе добавляют парафин или  гидрожир в количествах, необходимых  для доведения температуры плавления  смеси до заданной. При этом пользуются «таблицей добавок».

Характер отклонения  

Добавляемое

 

      вещество Отклонение температуры и количества  добавляемых веществ в % к весу основы

0,5º 1º 1,5º 2º 2,5º 3º

1.Температура плавления  основы  завышена

 

2.Температура плавления  основы занижена Гидрожир

 

   парафин 2,5

 

0,5 5

 

1 7,5

 

1,5 1

 

2 12,5

 

2,5 15

 

3

 

 

Кроме необходимой температуры  плавления, основа для свечей должна также обладать соответствующими механическими  свойствами. Судить о них можно  по времени полной деформации свечи, приготовленной из испытуемой основы. Определение времени полной деформации производят при температуре 37º в  специальном приборе. В состав основ  часто вводят ПАВ, которые не только улучшают структурно-механические свойства, но и оказывают влияние на кинетику высвобождения и всасывания лекарственных  веществ. В качестве ПАВ в технологии суппозиториев применяют эмульгатор Т-2, твины, спены, натрия лаурилсульфат  и др.

 

 Приготовление основы. Сначала отвешивают все компоненты  основы. В реактор из нержавеющей  стали с паровой рубашкой (плавитель)  загружают парафин, включают обогрев.  В другой реактор загружают  гидрожир и расплавляют подачей  пара в рубашку реактора. Разогретый  гидрожир с помощью насоса  перегружают в реактор с предварительно  расплавленным парафином, и смесь  нагревают до температуры 60 -70°С. Затем добавляют масло какао,  но при этом следят, чтобы нагрев  не превышал 70°С и не был  длительным, во избежание изменения  модификации масла какао и  повышения на 2 – 3° температуры  его плавления. После полного  расплавления основы ее перемешивают  в течение 40°С. В готовой основе  определяют температуру плавления  и время полной деформации. Если  температура плавления основы  больше или меньше заданной, ее  исправляют введением парафина  или гидрожира, добавляя их  в подогретую до 60 - 70°С основу  при тщательном перемешивании.  Готовую жировую основу фильтруют  через друк–фильтр, в качестве фильтрующего материала – ткань бельтинг или латунная сетка. И с помощью сжатого воздуха передают в реактор, где вводятся лекарственные вещества.

 

Введение в основу лекарственных  веществ. При этом учитывают физико-химические свойства компонентов. Их растворяют в  воде (новокаин, резорцин, цинка сульфат), этаноле (йод кристаллический), основе (ментол) и готовят растворы-концентраты. Часто в состав суппозиториев  входит экстракт красавки густой, который  растворяют при перемешивании в  равном количестве воды температура 45 - 48°С. Растворы-концентраты лекарственных  веществ фильтруют через бязь и подают в реактор. Лекарственные  вещества, нерастворимые в воде, этаноле, жировой основе вводя в  виде суспензий (цинка оксид, висмута  нитрат и др.). Измельчение лекарственных  веществ ведут на трехвальцовой  мазетерке, а крупно-кристаллические  вещества – в шаровой мельнице. Измельченные лекарственные вещества смешивают в котле с равным или полуторным количеством основы, нагретой до 40 - 50°С и поступающей  из реактора через друк-фильтр. Полученную взвесь-концентрат охлаждают и размалывают. Размалывание повторяют несколько  раз для получения необходимого измельчения.

Для получения суспензий-концентратов используют и ротационно-зубчатый насос  РЗ-3а.

Принцип работы насоса: Смесь  основы и порошка лекарственных  веществ из реактора подается во всасывающую  полость насоса за счет вращения шестерен навстречу друг другу. Концентрат заполняет  просветы между зубьями и за счет этого измельчается. Размол в насосе продолжают в течение 40 – 60 мин. Насос  измельчения лекарственных веществ  концентрат подают в реактор с  паровой рубашкой и турбинной  мешалкой. Туда же поступает через  друк-фильтр и жировая основа. От остатков концентрата полость насоса очищают подачей жировой основы.

 

Готовую суппозиторную массу  перемешивают течение 45 мин, анализируют  и подают на фасовку.

 

Формирование и упаковка свечей. Выпускают свечи двух размеров: №1 (масса от 1,2 до 1,5г, длина 29 мм, Ø8мм), №2 (масса 2,3 – 2,5г, длина 35 мм Ø10мм). Время  полной деформации не более 3 – 4'.

 

На химико-фармацевтическом заводе функционирует автоматизированная линия фирмы Хефлигер и Карг «Servac-200S» (ФРГ), обеспечивающая полную автоматизацию  производства суппозиториев. Внешний  вид автомата «Servac-200S» и схема  устройства приведены на рисунках.

 

 

 

     С двух рулонов  (позиция 1) стягиваются по одной  вертикально-стоящей ленте алюминиевой  фольги. Обе ленты сначала ведутся  раздельно и в позиции 2, благодаря  режущему инструменту, разрезаются в вертикальном направлении, чтобы сделать возможной безукоризненную формовку.

    Кроме того, благодаря  разрезам облегчается последующее  отрывание упаковочных суппозиториев  с полосы. В позиции 3 обе ленты  формуются (чеканятся) в чашеобразные  половины, которые в дальнейшем (позиция  4) соединяются в комплектную форму  и в позиции 5 термосвариваются. При этом наверху каждой формы  остается открытым наполнительное  отверстие, через которое наполнительная  игла (позиции 6, 7) вливает жидкую  суппозиторную массу.

 

    Таким образом,  сформированная из фольги упаковка  одновременно служит литьевой  формой. Наполнительная двустенная  емкость 7 содержит примерно 30 л  'массы. Необходимая температура  массы поддерживается постоянной  посредством водяного обогрева  при непрерывно работающей мешалке.  Дозирование проводится при помощи  точно работающего насоса. На  следующей позиции (8) упаковка  герметически закрывается и снабжается (позиция 9) между отдельно сваренными  суппозиториями дополнительными  поперечными ребрами жесткости  (холодное тиснение).

 

 Далее (позиции 10 и  11) от ленты нарезают полоски  по определенному количеству  суппозиториев (5, 6, 10). Отрезанная  полоска поступает на охладительный  участок (позиция 12), после пробега  которого покидает как готовая  упаковка (рис. 196). Наружная поверхность  фольги (толщина 40 мкм) покрыта  растянутой полипропиленовой пленкой  (12,5 мк). Внутренняя сторона полирована  под сваривание при нагреве  либо наслоена полиэтиленом высокого  давления массой 20 г/м2. Производительность  автомата 200-250 суппозиториев в минуту.

 

 Выливание суппозиториев  производят на автоматах с  разделенными операциями отливки  и упаковки («Франко-Креспи» Италия) или на автоматических суппозиторных  машинах. 

 

Основными частями автомата «Франко-Креспи» являются три синхронно  вращающихся диска. Два крайних  имеют формы для выливания  свечей. Охлаждение форм до –15 - 18ºС производится с помощью холодильного устройства. Средний диск служит для приема охлажденных  форм с последующим выталкиванием  их в приемные ванны. Перед возвращением на дорожки на крайних дисках пустые формы смазывают спиртоглицериновым раствором. После этого повторяют  цикл. Автомат имеет два приемных бачка 3 (по одному на каждый диск). Бачки  снабжены паровым обогревом, устройством  автоматической регулировки температуры  и лопастными мешалками с числом оборотов от 70 до 600 в час. Автомат  может работать на трех скоростях: продолжительность  цикла при первой скорости 2 мин, при второй - 21/2 мин, при третьей - 3мин.

 

При включении автомата из реактора 7 самотеком в бачки автомата 21 поступает расплавленная масса, имеющая температуру 48-50°С. Из бачков с помощью насосов 4 поступает  в приемники-дозаторы 5, число которых равно количеству гнезд в форме. Ходом вверх насосы всасывают массу в приемники-дозаторы, ходом вниз выталкивают ее в гнезда форм; происходит точное заполнение гнезд в формах. После заполнения форма продолжает движение вместе с дисками. Вращающиеся диски охлаждаются, масса в формах застывает. Излишек массы снимается подогретым ножом и направляется в реактор для разогрева, после чего снова поступает в реактор 7. Как только форма на диске пройдет около 5/i6 оборота, с крайнего диска с помощью специального захвата 6 она подается на средний диск 2. На среднем диске форма раскрывается, свечи выталкиваются в приемные ванны специальными выталкивателями 7 и попадают в лоток 8. Отсюда свечи идут на просушивание в сушильные шкафы 22 на 2 ч для обдувания воздухом при температуре 10-15°С. Пустая форма смазывается спиртовым раствором глицерина и занимает место на дорожке крайнего диска, где снова заполняется массой. Такой путь совершают поочередно все 72 формы обоих крайних дисков. Растворы для смазывания приготовляют в чаше 18, а хранят в плотно закрывающемся бачке 19. Приготовление ведут по одной из следующих прописей: № 1-спирта этилового 96% 57,1%, глицерина 15,2% и воды 27,7%; № 2 - спирта изопропилового 56%, глицерина 16,5% и воды 27,5%.

При ручном способе формование свечей производят заливкой в форму  расплавленной массы, поступающей  через нижний спускной кран реактора 7. Для этого на конец штуцера  ввертывают специальный патрубок особой формы с узкой щелью и надевают на него колпачок из латунной сетки. Сетка  должна иметь на 1 см2 50 отверстий. Формование производят при помощи дюралюминиевых разъемных форм, состоящих из монтирующихся  из отдельных пластин и имеющих  то 100 гнезд для свечей. При формовании свечей массой до 1,5 г применяют форму  № (с диаметром гнезда 8±0,2 мм и  высотой гнезда 2,9 ±0,3 см. При формовании свечей массой до 2,5 г применяют форму  № 2 с диаметром гнезда 10±0,2 мм и  высотой гнезда 3,5 ± 0,3 см. Формование производят на ленточном транспортере 20, воздух в котором с помощью  рассола, поступающего по трубам и в  калорифер вентиляционной установки, охлаждается до 5-8 °С.