Мази, мазеваые основы, влияние фармацевтических факторов на терапевтическую эффективность мазей

2. Эмульсионные основы II рода типа в/м состоят из гидрофобных веществ с ПАВ (ГЛБ=3÷6) и воды. Например:

• основа Кутумовой: вазелин (6) + эмульгатор Т-2 (1) + вода (3)
• сплав вазелина с ланолином водным
• эмульсионная основа с пентолом: вазелин (38) + Pentholi (2) + вода (60)

1. Эмульгаторы, стабилизирующие эмульсии I рода

 

В качестве эмульгаторов используются как ионогенные, так  и неионогенные ПАВ. Анионоактивными  эмульгаторами могут быть мыла и  алкилсульфаты.

1) Эмульгаторы - мыла щелочных металлов

 Натриевые, калиевые и аммониевые соли жирных кислот хорошо эмульгируют растительные и гидрогенизированные жиры. Больше пригодны для приготовления жидких мазей.

2) Эмульгаторы - мыла, образованные триэтаноламином, также способны своими анионами стабилизировать эмульсионные основы, образовывая  на   масляной  фазе  поверхностные  адсорбционные  слои.

3) Эмульгаторы – алкилсульфаты - сернокислые эфиры высших спиртов с общей формулой СН₃(СН₂)n и OS0₃X. Для этих соединений характерна    группа - OS0₃X.   Алкильная   цепочка   может  содержать 9-18 атомов углерода. Наибольшее применение нашли натриевые соли алкилсульфатов, стабилизирующие эмульсии типа М/В: натрийлаурилсульфат,         натрийцстилсульфат,  натрийстсарилсульфат. Наряду с алкилсульфатами, в качестве эмульгаторов для эмульсионных мазей типа М/В находят применение также некоторые алкилсульфонаты,  например  натрийцетилсульфонат.

Значительно больше в  фармацевтической практике для стабилизации эмульсий типа M/B используются неионогенные эмульгаторы, гидрофильные свойства которых резко усилены оксиэтилированием. Введение 10-20 и более оксиэтиленовых звеньев приводит к полной и легкой растворимости ПАВ в воде. Наибольшее значение из этой группы эмульгаторов получили производные спанов. Обычно к 1 молю спана присоединяется около 20 молей окиси этилена.

4) Эмульгаторы - твины получают путем обработки спанов окисью этилена в присутствии едкого натра в качестве катализатора. Этерификация идет по месту свободных гидроксилов. Твины хорошо растворяются в воде и органических растворителях, без разложения выдерживают стерилизацию.

5) Эмульгаторы – мири.

 Под этим  названием  известны сложные эфиры  полиоксиэтиленгликолей и высших жирных кислот, имеющих общую формулу: НО-СН₂*(СН₂-0-СН₂)_n-О-ОС-R, где R - радикал высшей жирной кислоты.     

6) Эмульгаторы - брии (Brij) - сложные эфиры полиэтиленгликолей и высших спиртов и спиртов шерстяного воска с общей формулой НО-СН₂(СН₂-О-СН₂)_n-О-R, где R - остаток спирта. За рубежом широко используется брии-35 (полиоксиэтиленлаурат с п=23); ГЛБ= = 16,9 (±1). [9]

 

2. Эмульгаторы, стабилизирующие эмульсии II рода

Особенностью производства эмульсионных мазевых основ типа В/М. является то, что оно может  быть завершенным, т. е. водная фаза уже  заэмульгирована, или остановиться на стадии сплавления жирной фазы с эмульгатором. Во втором случае получается безводный полуфабрикат - корпус будущей мази, обладающий способностью при необходимости инкорпорировать обусловленное способностью эмульгатора количество водной фазы с образованием эмульсии типа В/М. Эти своеобразные консистентные полуфабрикаты ряд исследователей относят к особому классу мазевых основ, называя их «абсорбционными». В качестве эмульгаторов используются маслорастворимые ионогенные и неионогенные ПАВ. Среди ионогенных эмульгаторов превалирует группа анионактивных ПАВ, причем в основном мыла.

1) Ланолин.

2)Эмульгаторы – жиросахара - под жиросахарами понимают неполные сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кислотами («сахарные мыла»). Исходным сырьем для получения жиросахаров служат сахароза и индивидуальные жирные кислоты (стеариновая, пальмитиновая, лауриновая и др.) или смеси кислот кокосового, пальмового и других растительных масел. Поскольку в молекуле сахарозы имеется восемь ОН-групп, способных верифицироваться, возможен синтез множества соединений, обладающих различными поверхностно-активными свойствами. По свойствам жиросахара являются ПАВ и, следовательно, могут служить эмульгаторами. Ф. А. Жогло синтезировал и изучил ряд моноэфиров и диэфиров сахарозы. Им установлено, что диэфиры пальмитиновой и стеариновой кислот в количестве 2% способны с вазелиновым маслом (47%), водой (45%), метилцеллюлозой (1%) и церезином (5%) образовывать стойкую консистентную эмульсию типа В/М (ГЛБ-7). Метилцеллюлоза и церезин здесь выполняют роль загустителей. Резорбция лекарственных веществ (на примере салициловой кислоты и сульфацила натрия) из этой основы дала лучшие результаты, чем из вазелиноланолиновой основы.

В чистом виде жиросахара представляют собой бесцветные кристаллические  вещества, не имеющие запаха и вкуса. Устойчивы до температуры 100°С, при 120°С начинают плавиться. В организме распадаются на жирные кислоты, глюкозу и фруктозу. Не оказывают сенсибилизирующего или аллергического действия на кожу, не удаляют полностью липоидную кожную пленку, сохраняют постоянное значение рН кожи и нормальный водный баланс.

3) Эмульгатор – пентол -

ПАВ, представляющее собой смесь моно-(19%), ди- (свыше 55%) и тетразфиров (около 17%) четырехатомного спирта пентаэритрита и олеиновой кислоты. Сплавы вазелина с 5% пентолом образуют стойкие высокодисперсные эмульсионные системы типа В/М с 50-60% воды, обладающие высокой активностью, без каких-либо побочных явлений. Основа устойчива при хранении, замораживании и нагревании.

4) Эмульгаторы  - спаны - под этим названием понимаются неполные эфиры сорбитана и высших жирных кислот. Сорбитан образуется из шестиатомного спирта сорбитола (сорбита), причем при цитировании образуются соединения как тетрагидропирановой, так и тетрагидрофурановой структуры. Сорбитан фурановой структуры при последующем дегидрировании превращается в бициклический ангидрид-сорбит, который также может этерифицироваться с жирными кислотами. В зависимости от того, какая кислота вступает во взаимодействие с сорбитаном, образуются спаны, обладающие разными свойствами и различающиеся по номерам: спан-20, спан-40, спан-60 и т.д. Спаны являются липофильньми соединениями, но они, помимо того что растворяются в маслах, хорошо растворимы в спирте, ацетоне и хлороформе. Образуют эмульсии типа В/М. Благодаря неионному характеру спектр используемых лекарственных препаратов широкий.

5) Эмульгаторы  - производные полимеризованного  глицерина.  

 

К этой группе относятся  мазевые основы, приготовленные с  помощью твердых эмульгаторов Т-1 и Т-2. Первый из них является смесью неполных моно- и ди-эфиров диглицерина со стеариновой кислотой, а Т-2-смесью тех же дистеаратов триглицерина. На базе эмульгатора Т-2 Е. Н. Кутумова (1956) предложила мазевую основу, представляющую собой 30% эмульсию воды в сплаве 6 частей вазелина с 1 частью эмульгатора и имеющую вид белой или буровато-белой мягкой мазеобразной массы.

6)  Эмульгаторы  - высшие жирные спирты и их  производные. 

Ценными компонентами мазевых основ, нашедшими широкое  применение, являются продукты омыления спермацета: цетиловый спирт С₁₆НззОН и стеариловый (октадециловый) спирт C₁₈H₃₇OH. Первый плавится при 50° С, второй - при 59°С. Оба являются хорошими эмульгаторами. Мазевые основы, содержащие их в количестве 5-10%, способны инкорпорировать значительные количества водных жидкостей (до 50%), образуя эмульсии типа В/М. Основным источником высокомолекулярных спиртов является кашалотовый жир, в котором основными являются цетиловый и олеиновый спирты. В туловищном жире их содержится до 90%, в полостном-свыше 70%. Еще в 1951 г. П. С. Угрюмовым и В. И. Федоровым предложен эмульгатор № 1 ВНИХФИ, состоящий из сплава 15 частей натриевых солей сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов кашалотового жира (получаемых по методике упомянутых авторов) и 85 частей свободных жирных кислот кашалотового жира (в смеси превалируют лауриновая, миристиновая, олеиновая и миристоолеиновая). Эмульгатор ВНИХФИ № 1 является официнальным и вводится в количестве 10-20%.

7) Эмульгаторы - поливалентные мыла - многовалентные металлические мыла в состоянии образовывать высокодисперсные эмульсии типа В/М с высоким содержанием воды (до 70%) в качестве дисперсной фазы. Это свойство многовалентных металлических мыл и было положено в основу работ ВНИИФ с эмульсионными мазевыми основами. ВНИИФ рекомендовал в качестве эмульгатора цинковое мыло комплекса жирных кислот растительного масла - эмульгатор № 1. В отдельные прописи мазей (ихтиоловая) вместо цинкового мыла входит кальциевое мыло - эмульгатор № 2. Наконец, для получения эмульгатора не обязательны растительные масла. С равным успехом можно использовать смоляные кислоты (канифоль) - эмульгатор   №3.

Значительно шире для приготовления эмульсионных мазевых основ применяются эмульгаторы  неионогенного характера. В их ассортимент  входят: высокомолекулярные алифатические  спирты и их производные, высокомолекулярные циклические спирты и их производные, эфиры многоатомных спиртов, жиросахара. [2]

 

 4. Влияние фармацевтических факторов  на  терапевтическую эффективность мазей

 

Создание  мазей новых лекарственных препаратов, совершенствование качества мазей, уже применяемых в условиях клиник, невозможно без всестороннего исследования роли факторов, которые оказывают влияние на степень высвобождения лекарственных веществ из мазей, скорость и полноту их резорбции, местное или направленное воздействие на ткани, органы, жидкости организма, т. е. без их биофармацевтического исследования.

Наиболее  существенными биофармацевтическими факторами, влияющими на фармакокинетическую активность мазей, являются:

1. Физико-химическое состояние лекарственных веществ (активность оснований и солей, полиморфизм, степень измельчения и т. п.);
2. Природа носителя (основы) лекарственных препаратов в мазях. Учитывая, как правило, сложность композиционного состава носителя, должно быть рассмотрено не только влияние его в целом, но и роль каждого из компонентов (соотношение фаз, наличие ПАВ, активаторов всасывания и т. п.);
3. Технологический процесс приготовления мази. [10]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.1. Физико-химическое  состояние лекарственных веществ

 

В литературе накапливается все больше фактов об очевидном влиянии на процессы абсорбции из мазей, а, следовательно, и на терапевтическое действие лекарственных веществ, их «простой химической модификации», полиморфизма, степени измельчения и других факторов.

Многие органические лекарственные вещества способны образовывать полиморфные формы, отличающиеся кристаллографическими параметрами, относительной плотностью, показателями рефракции, ИК-спектрометрическими характеристиками и другими показателями. Разные полиморфные модификации лекарственных веществ способны в разной степени образовывать гидраты или сольваты в зависимости от природы растворителя. Влияние полиморфизма, способности к образованию сольватов на биологическую доступность лекарственных веществ подчас огромно.

По три полиморфных модификации  могут образовывать метилпреднизолон, хлорамфеникола пальмитат, стрептоцид, сульфаметомидин. Тетрациклин может  существовать в виде 4 полиморфных  форм, из которых наиболее активна  аморфная. Пять кристаллических форм может образовывать гидрохлорид тиамина. В то же время полиморфизм не обнаружен у ацетилсалициловой кислоты, сульфапроксилина, сульфаметоперазина.

Модификационные превращения лекарственных  веществ возможны при их нагревании, растворении, кристаллизации, в результате механической обработки и под влиянием других факторов.

Способность лекарственных веществ  образовывать сольваты, гидраты иногда приводит к увеличению или уменьшению терапевтической активности.

Исследованиями многих авторов  установлено, что кортикостероиды, сульфаниламиды быстрее и в больших количествах высвобождаются из мазей и всасываются через кожу, будучи диспергированными до размеров отдельных микрометров. [9]

 

 

4.2. Природа  носителя (основы) лекарственных препаратов  в мазях

 

В некоторых работах, опубликованных в последние годы, все настойчивее приводится мысль, что основы для мазей по их способности обеспечивать наиболее интенсивное выделение и резорбцию лекарственных препаратов можно расположить в следующий ряд: растворы и гели гидрофильных веществ — эмульсионные основы типа м/в — эмульсионные основы типа в/м — абсорбционные — резко гидрофобные.

Установлено, например, что мази аскорбиновой кислоты более эффективны на основах, являющихся гелями ПЭО, МЦ, чем на жировых , мази резорцина — на основе гидрогелей ПЭО, Na-КМЦ, полиакрила, маисового крахмала, мази сульфаниламида, сульфадиазина, сульфацетамида — на основе ПЭО, мази витамина А — на основе ПЭО. Антибактериальное действие синтомицина, левомицетина и других антибиотиков проявляется в несколько раз сильнее на основах, являющихся аминобентонитовыми гелями, гидрогелями ПЭО. Мази с антибиотиками (в частности, с пенициллином), приготовленные на вазелине, ввиду плохой резорбции, малоэффективные. В данном случае необходима основа, включающая 6 частей вазелина и 4 части ланолина, которую и используют в настоящее время для приготовления многих мазей с антибиотиками. Установлено, например, что кислота борная не оказывает бактериостатического действия при использовании жировых основ, но эффективна при использовании мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, терапевтическое действие проявляет образующийся раствор кислоты борной. Йод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количество воды. При изучении диффузии новокаина из мазей в опытах установлено, что она выше из эмульсионных основ типа М/В, чем из эмульсионных основ типа В/М.