Мази, мазеваые основы, влияние фармацевтических факторов на терапевтическую эффективность мазей

Для мазевых  основ нашли применение метилцеллюлоза (МЦ) и натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ). МЦ - простой эфир. В зависимости от количества введенных в молекулу целлюлозы метильных групп могут быть получены эфиры со степенью полимеризации от 150 до 700, что соответствует молекулярной массе от 30 000 до 140 000. Основное свойство растворов МЦ - их вязкость зависит от степени замещения (содержание метоксильных групп), равномерности распределения заместителей и степени полимеризации. Применяемая в фармации МЦ целлюлоза содержит 26-33% метоксильных групп. МЦ выпускается в виде волокнистых хлопьев белого или слегка желтоватого цвета. Продукт не имеет ни запаха, ни вкуса и может храниться долгое время.

Лучший способ приготовления растворов МЦ: навеску вещества при тщательном перемешивании обрабатывают нагретой до 80-90 °С горячей водой, взятой примерно в количестве 25% требуемого объема раствора. После того как хлопья намокнут, добавляют холодную воду (можно даже лед) и смесь перемешивают до получения однородного вязкого раствора. Растворы МЦ стойки к действию микроорганизмов, нетоксичны, физиологически инертны. Они обладают высокой связывающей, диспергирующей, смачивающей и адгезивной способностью. МЦ заметно снижает поверхностное натяжение воды, в связи с чем проявляется высокая эмульгирующая способность МЦ. В связи с этим МЦ используется в фармации не только для приготовления мазей. При высыхании растворы МЦ образуют прозрачную, бесцветную высокопрочную пленку, стойкую к воздействию плесени, органическим растворителям, жирам и маслам.

Основы на базе метилцеллюлозы и Na-КМЦ обычно получаются совместно  с глицерином по прописям: 1) метилцеллюлозы 6 г, глицерина 20 г, воды 74 г; 2) Na-КМЦ 6 г, глицерина 10 г, воды 84 г и др. Прибавляют консерванты. Основы легко смешиваются с секретами слизистых оболочек, что способствует лучшему контактированию лекарственных веществ с пораженным участком.

5) Фитостериновая  основа

 Фитостерин представляет собой нерастворимый в воде, белый или желтоватый кристаллический порошок, состоящий, по данным А. М. Халецкого, из 3-ситостерина (более 40%), лигноцеринового спирта С₂₄Н₄₉ОН (около 30%), лигноцериновой кислоты C₂₃H₄₇COOH (до 20%), неорганических веществ (5%), воды (до 5%) и более ненасыщенных стеринов. Важнейшим свойством фитостерина является его мощное водопоглощающее действие. Он легко и прочно удерживает 12-кратное количество воды. Если в колбу налить 92 мл воды, на поверхность воды насыпать (не перемешивая) 8 г фитостерина и затем нагревать содержимое колбы на водяной бане до 80°С, то после этого будет достаточно нескольких встряхиваний, чтобы в течение 1 мин получить однородную сметанообразную массу. Последняя устойчива в течение нескольких недель, если защищена от высыхания. А. М. Халецкий получил такую основу в соотношении 1:6-1: 10 и на базе ее приготовил ряд мазей, успешно применявшихся при лечении кожных болезней.

Фитостериновые  основы при хранении высыхают, но при  смешивании остатка с водой (при 50-60 °С) вновь образуется основа с  исходными признаками. Эта обратимость открывает возможность для получения сухих порошкообразных мазей-концентратов. Фитостериновые основы хорошо переносятся даже весьма чувствительной кожей. В них можно включать разнообразные лекарственные вещества, в том, числе фотозащитные препараты (салол, хинин, танин).

6) Стеаратные основы («исчезающие»  или всасывающиеся» основы

Представляют  собой суспензии частичек стеарата. Состав их может быть различным. Наиболее часто в эти основы входят: стеариновая  кислота, щелочь (в количестве необходимой для частичной нейтрализации стеариновой кислоты), глицерин и вода. Для получения стеаратной основы расплавленную при 70° стеариновую кислоту частично превращают в мыло, частично же она эмульгируется. При охлаждении нейтрализованная стеариновая кислота и образует гидрогель. Стеаратные основы хорошо всасываются кожей, совместимы со многими веществами и стойки при хранении. Применяют их преимущественно при приготовлении косметических мазей. [9]

2. Cинтетические основы

1) Полиэтиленгликолевые  основы  приготовляются сплавлением твердых и жидких полиэтиленгликолей. Полиэтиленгликоли (ПЭГ) или полиэтиленоксиды (ПЭО)-синтетические вещества, получаемые путем полимеризации этиленглюколя или окиси этилена в присутствии воды и едкого кали. В ряду водорастворимых основ, широко применяемых за рубежом, примерно с 40х годов ПЭГ заняли главенствующее место. Это объясняется следующими особенностями:

А)   хорошей растворимостью в воде, сохраняющейся у полимергомологов с молекулярной массой даже до 1000 000. Благодаря этому мази, приготовленные из них, легко смываются водой, что особенно важно при поражении кожи, покрытой волосами, и для лечения ран без нарушения гранулята;

Б)  способностью растворять гидрофильные и гидрофобные лекарственные препараты;

В) способностью растворяться в спирте, не диссоциировать в водном растворе и не претерпевать каких-либо изменений в присутствии электролитов;

Г)  смешиваемость с парафинами и глицеридами с образованием стабильных псевдоэмульсий обоих типов. К эмульсиям типа М/В может быть добавлено любое количество полимера;

Д)   способностью хорошо наноситься на кожу и равномерно распределяться на ней. ПЭГ не препятствует газообмену кожи и не нарушают деятельность желез, сохраняют однородность после поглощения секретов кожи или слизистой оболочки;

Е)  слабым бактерицидным действием, обусловленным наличием в молекуле первичных гидроксильных групп. Благодаря этому ПЭГ не подвергаются действию микроорганизмов и могут сохраняться длительное время в сосудах и тубах, в любых температурных условиях (включая тропики);

Ж) осмотической активностью, которая благоприятно сказывается при обработке загрязненных ран. В таких случаях мази на ПЭГ действуют как вымывающие и очищающие средства. Что касается влияния осмотической активности на пенетрацию лекарственных веществ, то следует учитывать, что этому процессу будет предшествовать отток жидкости из ткани в мазь до установления равновесия и только после этого начнется пенетрация. [8]

На основе ПЭГ предложено много  различных прописей мазевых основ. Например, 60 частей ПЭО-400, 40 частей ПЭО-4000. На водяной бане при температуре 70 расплавляют ПЭО-4000, добавляют ПЭО-400 и перемешивают механической мешалкой в течение 30 минут до получения массы сметанообразной консистенции. Перспективной основой для мазей, применяемых в хирурги при гнойной раневой инфекции, являются сплавы 70 частей ПЭО-400, 80 частей ПЭО-4000, 20 частей ПЭО-1500.

Недостатком ПЭО гелей является несовместимость  с фенолами, солями серебра, ртути, йодидами, танином, резорцином. В силу чвоих дегидратирующих свойств они обезвоживают слизистые оболочки, вызывая раздражение и чувство жжения.

2) Редкосшитые  Акриловые Полимеры (РАП)

РАП - это производные акриловой кислоты, из которых при определенных условиях и с использованием определенных методов, получают гели. РАПы бывают нескольких видов: карбополы, пемулены и новеоны:

А) Карбополы гомополимеры — полимеры акриловой кислоты с аллилсахарозой или аллилпентаэритритом.

Б) Карбополы сополимеры и пемулены — полимеры акриловой кислоты, модифицированные длинной цепочкой (С10-С30) алкилакрилатов и сшитые с аллилпентаэритритом.

В) Новеоны — кальциевая соль и кислотная форма — полимеры акриловой кислоты с дивинилгликолем..

Но чаще всего, когда говорят о РАП имеют  в виду именно карбополы гомополимеры.

В настоящее  время существует большое количество различных марок РАП, большинство из них производится за рубежом, в России налажен выпуск полимеров марок «Ареспол» и «мАРС-06». Первым в России РАПы изучал К. В. Алексеев, синтезировавший оригинальный полимер САКАП и др., однако в настоящее время этот полимер не используется. Практически все исследования российских РАП связаны с изучением свойств ареспола, разработанного этим же автором. Все РАП получают на основе акриловой кислоты. Главное отличие между полимерами различных марок заключается в соотношении количеств сополимеров и количестве поперечных сшивок. Небольшое изменение их числа позволяет получать большое количество различных РАП со специфическими свойствами без существенного изменения их молекулярной структуры. Теоретически рассчитанная молекулярная масса этих полимеров находится в пределах от 700.000 до 3-4 миллиардов. По внешнему виду РАП представляют собой белые хлопьевидные гигроскопичные порошки слабокислой реакции, набухающие в воде и других поярных растворителях после диспергирования и образующие стабильные гели при нейтрализации растворами веществ основного характера или при взаимодействии с полиолами. Набухание в воде для кислых форм полимера достигает 150 %, для натриевых солей — 250 %. Величина рН 1 % водной дисперсии кислых форм равна 2,5 — 3,5. При значениях рН>6, карбоксильные группы полимера ионизируются, в результате чего между отрицательно заряженными частицами происходит отталкивание, приводящее к набуханию полимера и распрямлению цепи.

Достоинства РАП:

1. Высокая вязкость гелей при низких концентрациях полимера;
2. Термическая и микробиологическая устойчивость;
3. Стабильность и химическая стойкость при хранении;
4. Совместимость со многими лекарственными веществами;
5. Возможность получения гелей с широким диапазоном рН от 4 до 10;
6. Легкость контроля вязкостных свойств получаемых гелей;
7. Отличные суспендирующие свойства;
8. Способность стабилизировать эмульсии I и II рода;
9. Гипоаллергенность;
10. Тиксотропность, облегчающая их экструзию из туб;

11. Легкость нанесения и удаления с поверхности кожи; высокая абсорбция лекарственных веществ.

3) Гели  неорганических соединений

Наибольшую известность  в фармацевтической практике приобрели  бентонитовые глины, состоящие из 1 единицы глинозема (внутри кристаллической решетки), связанной с 2 единицами кремнезема. Бентонит отличается непрочным сочленением смежных слоев связями - О ... О - и весьма высокой емкостью обмена. Глинистые минералы привлекают внимание своей высокой способностью поглощать воду, сильно увеличиваясь при этом в объеме. Например, натриевые формы бентонитов при смачивании их водой набухают, увеличиваясь в объеме в 15-18 раз. Образующиеся мягкие студни их хорошо распределяются на коже и воспринимают многие лекарственные вещества. Глинистые минералы выгодно отличаются химической индифферентностью, позволяющей вводить в них такие активные вещества, как перманганат калия, хлорамины и др; эмульгирующими свойствами, хорошо поглащают кожные экссудаты, устраняют неприятный запах.

Для фармацевтических целей бентонит и другие глинистые материалы должны применяться полностью очищенными от грубых примесей и песка. Это достигается отмачиванием с последующим высушиванием (с одновременной стерилизацией порошка минерала). В зависимости от содержания примесей солей железа и других примесей глинистые минералы могут иметь цвет от серовато-белого до телесного. По простейшим прописям бентонитовая (монтмориллонитовая) основа состоит из 13-20% натриевой формы минерала, 10% глицерина и 70-77% воды.

4) Гели оксила

  Оксилом называется аморфная двуокись кремния. Оксил (аэросил) представляет собой белый аморфный непористый порошок с размером частиц от 4 до 40 мкм, которые имеют сферическую или почти сферическую форму. Без потери сыпучести аэросил может удерживать от 15 до 60% различных жидкостей. При концентрации 10-12% аэросила в воде образуется маловязкая текущая суспензия, при повышении содержания аэросила до 17% - полутвердая, а при 20%-крупинчатая масса, при растирании превращающаяся в гомогенную мазь.

Аэросил способен образовывать гели также с органическими растворителями, эфирными маслами.

М. П. Алюшин и М. М. Астраханова  предложили эсилон-аэросильную основу, состоящую из «Эсилона-5», загущенного 16% аэросила. Это высоковязкий, бесцветный, прозрачный гель, имеющий рН ближе к рН кожи (7,0-5,0). Основа нетоксична, не оказывает местнораздражающего действия, не взаимодействует с включенными лекарственными веществами. Вначале аэросил как высокоактивный порошок адсорбирует лекарственные вещества, которые, однако, в присутствии воды полностью десорбируются и оказывают терапевтический эффект. Эсилон-аэросильная основа не расслаивается в процессе длительного хранения при высоких и низких температурах. [5]

3.3. Дифильные мазевые основы

Это искусственно созданные системы, обладающие одновременно гидрофильными и гидрофобными свойствами. Обязательным компонентом является эмульгатор (ПАВ), который обеспечивает высвобождение и всасывание ЛВ. Дифильные основы способны инкорпорировать как жиро-, так и водорастворимые вещества. Обладают мягкой консистенцией и легко распределяются по поверхности кожи и слизистых оболочек. Делятся на 2 группы: абсорбционные и эмульсионные.

Абсорбционными мазевыми основами называют безводные композиции липофильных основ с эмульгатором (ПАВ), обладающие способностью инкорпорировать водную фазу с образованием эмульсионной системы типа вода/масло. Применяются абсорбционные основы для приготовления эмульсионных мазей, мазей с лекарственными веществами, подвергающимися гидролизу в присутствии воды и т.д. [3]

Эмульсионные основы отличаются от абсорбционных содержанием  воды. Они дают возможность вводить  лекарственные вещества как в  водную, так и в масляную фазы. Это же делает возможным приготовление  мазей комбинированного типа и разной сложности по составу лекарственных средств. Их делят на 2 группы:

1. Эмульсионные основы I рода, типа м/в образуются при определенных соотношениях гидрофильных компонентов с ПАВ (ГЛБ=13÷15) и водой. Например, основы, содержащие эмульгаторы твин-80, эмульгатор №1, мыла одновалентных металлов.