Инфекционный мононуклеоз

Инфекционный  мононуклеоз у  детей 

    Инфекционный  мононуклеоз (ИМ) - заболевание с  преимущественно капельным механизмом передачи возбудителя, характеризующееся  лихорадкой, интоксикацией, генерализованным лимфопролиферативным синдромом, проявляющимся  тонзиллитом, аденоидитом, генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, а также наличием в крови лимфомоноцитоза и атипичных мононуклеаров. 

    ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

    Актуальность  проблемы ИМ обусловлена высокой  распространенностью герпесвирусных инфекций. По мнению ВОЗ, в настоящее время речь идет о пандемии герпесвирусных инфекций: до 90% взрослого и детского населения планеты инфицировано герпес-вирусами (ГВ), причем у 50% из них отмечают манифестное, рецидивирующее течение вызываемых ими заболеваний. В России и странах СНГ более 22 млн человек страдают от ГВ-инфекций. Частота инфицирования и заболеваемость ГВ-инфекциями уступают только гриппу и другим острым респираторным вирусным инфекциям (ОРВИ). Инфекционный мононуклеоз является наиболее характерным типичным клиническим проявлением ГВ-инфекций. В мире ИМ ежегодно заболевают от 16 до 800 лиц на 100 тыс. населения. В России ежегодно регистрируют 40-80 случаев ИМ на 100 тыс. населения. По данным отдела эпиднадзора Управления Роспотребнадзора по С.-Петербургу, в последнее десятилетие отмечается рост показателей заболеваемости ИМ от 19, 33 на 100 тыс. населения в 1997 г. до 43, 51 в 2007 г., причем у детей в возрасте до 14 лет соответствующие показатели увеличились в 3 раза (с 71, 39 до 239, 4 на 100 тыс. населения). Это обусловлено как распространением ГВ-инфекций, так и расширением спектра обследования пациентов на наличие герпес-вирусов.

    ИМ  преимущественно болеют дети: их доля в суммарной заболеваемости достигает 65-80%. Исключение составляют дети первых 6-7 месяцев жизни, защищенные материнскими антителами. К концу первого года жизни антитела находят у 17% детей. Максимальная заболеваемость ИМ приходится на 4-8-летний возраст. У лиц старше 30-40 лет заболевание встречается не более чем в 1% случаев, при этом уровень специфических антител к вирусу Эпстайна - Барр (ВЭБ) выявляется на определенном постоянном уровне благодаря персистенции вируса в организме. К возрастным особенностям течения ИМ следует отнести закономерную динамику соотношения клинически манифестных и латентных форм. У детей первых двух лет жизни доля латентных форм достигает 90%, у детей в возрасте 3-10 лет она снижается до 30-50%.

    Известно, что у 50% детей и 80-100% взрослых выявляют антитела к ВЭБ - основному этиологическому  фактору ИМ. В 6080% случаев, особенно у детей раннего возраста, первичная ВЭБ-инфекция характеризуется бессимптомной сероконверсией или атипичными формами, не диагностируемыми клиницистами. У остальных 20-40% инфицированных развивается клинически манифестный острый мононуклеоз. У 15-25% реконвалесцентов ИМ в дальнейшем отмечается рецидивирующее или хроническое течение инфекции.

    Распространенность  цитомегаловируса (ЦМВ), другого часто  выявляемого этиологического фактора  ИМ, также чрезвычайно широка. В  разных странах в зависимости  от условий жизни населения уровень серопозитивных лиц к ЦМВ колеблется в пределах 25-95%.

    Источники заражения при ИМ - больные манифестными и бессимптомными формами ГВ-инфекций. Важное значение в качестве основных источников инфекции, определяющих поддержание  высокого эпидемиологического потенциала, имеют не столько острые, сколько хронические формы ИМ.

    Основными механизмами передачи ГВ являются капельный  и контактный. Пути передачи - воздушно-капельный, контактно-бытовой («болезнь поцелуев»), половой, вертикальный, парентеральный.

    Основным  фактором передачи при ИМ является контаминированная слюна, реже - кровь, сперма, секрет цервикального канала, грудное молоко, донорские органы и ткани. Известно, что у 70-90% реконвалесцентов инфекционного мононуклеоза ГВ персистируют в ротоглотке и выделяются в течение последующих 1-18 месяцев. У 10-20% клинически здоровых людей вирусы также можно выделить из смывов с ротоглотки. ГВ неустойчивы в окружающей среде. В настоящее время отсутствуют документы, регламентирующие необходимость проведение изоляционных мероприятий по отношению к больным ИМ.

    Летальность. Течение ИМ, как правило, доброкачественное, приводящее к купированию основных симптомов заболевания даже при  отсутствии противовирусной терапии. Однако тяжелая форма ИМ характеризуются риском развития угрожающих жизни состояний. 

    ЭТИОЛОГИЯ

    ИМ  характеризуется полиэтиологичностью  и вызывается различными видами ГВ и их сочетанием. В настоящее время  описано более 200 представителей семейства Herpesviridae, ДНК-содержащих вирусов, вызывающих разнообразные болезни не только у человека и других млекопитающих, но и у птиц, рептилий, амфибий, рыб. Международным комитетом по таксономии (1995) ГВ человека разделены на 8 групп, которые с учетом биологических свойств включены в 3 подсемейства Herpesviridae - а, р и у (альфа-, бета-, гамма-вирусы).

    Все ГВ сходны по размерам и морфологии, способу репродукции в ядрах  инфицированных клеток, способности  индуцировать не только острую и хроническую, но и латентную форму инфекции у человека. Вирионы семейства вирусов герпеса имеют сферическую форму диаметром от 120 до 300 нм. В центре вириона расположено ядро, содержащее линейную двухцепочечную молекулу ДНК и окруженное икосаэдрическим капсидом. Отличительным признаком вирусов этого семейства является их способность находиться в инфицированных клетках латентно, персистируя бесконечно длительное время без клинических проявлений. Вирусы семейства Herpesviridae имеют общие биологические свойства, в том числе эффективные механизмы иммуносупрессии, позволяющие им пожизненно сохраняться в организме инфицированного человека.

    Большинство клиницистов связывают ИМ с ВЭБ (у-герпесвирус 4-го типа). Однако в настоящее  время доказана роль р-ГВ - цитомегаловируса (5-й тип) и вируса герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6), а также а-ГВ - вирусов простого герпеса (ВПГ )1-го, 2-го типов в этиологии ИМ. Частота выявления моногерпесвирусного ИМ колеблется от 27, 5 до 39, 5%, в остальных случаях выявляют ассоциации ГВ (от 2 до 5 вирусов). 

    ПАТОГЕНЕЗ

    Патогенез ИМ обусловлен лимфотропными свойствами ГВ, которые внедряются в клетки различных органов и тканей, в том числе иммунокомпетентных, что способствует формированию вторичного иммунодефицитного состояния. Это проявляется недостаточностью различных звеньев иммунной системы и обусловливает ее неспособность элиминировать вирусы из организма. Специфические антитела, сохраняющиеся в течение всей жизни, иногда в высоких титрах, сдерживают прогрессирование инфекции, но не предупреждают возникновения рецидивов ИМ.

    Наиболее  часто регистрируют ИМ, вызванный ВЭБ-инфекцией. Своеобразие патологического процесса при ВЭБ-мононуклеозе определяется трансформацией и неконтролируемой пролиферацией инфицированных В-лимфоцитов за счет нарушения их апоптоза. В условиях угнетения Т-клеточного звена иммунитета это обеспечивает пожизненную персистенцию вируса в организме человека, развитие злокачественных опухолей лимфоидных органов, аутоиммунных реакций, индукцию вторичного иммунодефицитного состояния.

    Через входные ворота (слизистую оболочку верхних дыхательных путей) с помощью рецептора CD21 ВЭБ адсорбируется на клетках назофарингеального эпителия, инфицирует В-лимфоциты, что приводит к их поликлональной активации, пролиферации и размножению возбудителя в инфицированных клетках. Наряду с В-лимфоцитами и эпителиоцитами назофарингеальной области и слюнных желез ВЭБ инфицирует Т-лимфоциты, натуральные киллеры (NK), макрофаги, нейтрофилы, эндотелиоциты. В остром периоде заболевания в периферической крови резко возрастает количество ОD8+-цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), в анализе крови часто определяемых как «атипичные мононуклеары», и Цитотоксические клетки лизируют ВЭБ-инфицированные В-лимфоциты, что приводит к выделению большого количества антигенов вируса и освобождению липопротеидов, цитокинов, вызывающих лихорадочную реакцию и, возможно, поражение печени.

    Описаны два типа развития ВЭБ-инфекции - продуктивный репликативный (лити-ческий) и непродуктивный. При продуктивном репликативном  варианте, характерном для острого  ИМ, происходит репликация вирусной ДНК, причем частицы вируса созревают, высвобождаются из клетки, приводя к ее гибели. Клинически это проявляется рецидивом ИМ. При непродуктивной инфекции внедрение вируса в геном хозяина делает его недосягаемым для иммунного контроля и является одним из основных механизмов персистенциии ВЭБ и хронизации ИМ. Факторы, способствующие угнетению Т-клеточного иммунитета, позволяют вирусам вновь вступать в литический цикл, приводя к рецидиву.

    Механизмы ВЭБ-индуцированной иммуносупрессии  обусловлены цитокинами, ингибирующими выработку у-интерферона (у-ИФН), уменьшающими концентрацию колониестимулирующего фактора и угнетающими мобилизацию из депо стволовых клеток. Важную роль в подавлении клеточного иммунитета играют иммуносупрессорные белки ВЭБ, в том числе белок, имеющий 70% гомологии с противовоспалительным интерлейкином-10 (ИЛ-10), а также белок, по строению и функциям близкий рецепторному антагонисту ИЛ-1, и белок (BI3), подавляющий продукцию ИЛ-12. Интенсивная выработка провоспалительных цитокинов в остром периоде болезни приводит к реализации клеточного иммунного ответа и циклическому течению ИМ с выздоровлением. Нарушение цитокиновой регуляции лежит в основе механизмов иммуносупрессии, обеспечивающих вирусу возможность «ускользания от иммунитета».

    Эффективный иммунный ответ на внедрение ВЭБ включает в себя как гуморальные, так и клеточные механизмы. При первичной инфекции формируются нейтрализующие антитела класса IgM к VCA, позднее - IgG к ранним антигенам (EA). Антитела класса IgG к нуклеарным антигенам (EBNA) сохраняются пожизненно, не обладают вируснейтрализующим действием, а являются серологическими маркерами латентной ВЭБ-инфекции. Основной эффекторной клеткой в противовирусной защите являются специфические Т-киллеры или CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты. Сдерживают репликацию и распространение ВЭБ и CD4+ Т-хелперы путем активации апоптоза зараженных В-лимфоцитов через рецептор CD95. Однако после контакта с зараженными В-лимфоцитами до 80% CD4+ и СD8+ Т-клеток памяти (фенотипа CD45RO+) также подвергаются апоптозу, погибая через 48-72 часа культивирования.

    У инфицированных ВЭБ пациентов отмечают переключение синтеза антител с  класса IgM на IgA, IgG или IgE, что приводит к развитию аутоиммунных заболеваний  или атопии. Существенно, что ВЭБ  способен нарушать механизм переключения синтеза антител, даже находясь в латентном состоянии, так как его латентный мембранный белок (LMP1) индуцирует независимую от Т-лимфоцитов ДНКазу (CSR). При манифестной форме ВЭБ-инфекции повышается также уровень циклических иммунных комплексов (ЦИК) и снижается фагоцитарная активность лейкоцитов. Циркулирующие в крови иммунные комплексы могут вызывать неблагоприятные иммунопатологические реакции. Ближайший и отдаленный прогноз для больного с острой инфекцией, вызванной ВЭБ, зависит от наличия и степени выраженности иммунной дисфункции. Многие исследователи связывают процесс хронизациии инфекции и развитие рецидивов с нарушением баланса между популяциями клонов СD4+ Т-лимфоцитов-хелперов 1 (Th1) и 2 (Th2) типов на фоне дисбаланса цитокинов. Работами сотрудников НИИ детских инфекций ФМБА России доказано, что определение уровня сывороточных цитокинов (у-ИФН, ИЛ-4, а-ФНО) у больных острым ИМ позволяет прогнозировать развитие рецидивов заболевания и корригировать этиопатогенетическую терапию.

    Возрастные особенности иммунологической реактивности обусловливают неполноценность защиты от ВЭБ-инфекции у детей первых лет жизни из-за незрелости механизмов врожденного и адаптивного иммунитета, а также подростков из-за влияния гормональных сдвигов на иммунную систему. Это способствует более частому развитию у них хронических форм ИМ.

    Проводимые  в последнее десятилетие исследования иммунопатогенеза ИМ герпесвирусной этиологии (ВЭБ, ЦМВ, ВПГ 1-го и 2-го типов, ВГЧ 6-го типа) изменили устоявшееся мнение о том, что инфекционный мононуклеоз - доброкачественное, самокупирующееся заболевание с благоприятным прогнозом, обосновав высокую частоту его хронизации и возможность неблагоприятных исходов.

    Основными патогенетическими различиями острой и хронической формы ИМ вне зависимости от этиологии являются изменения характера и силы клеточного иммунного ответа. Острый ИМ характеризуется напряженным иммунным ответом, нарастающим с тяжестью заболевания, о чем свидетельствует усиление лейкоцитоза, абсолютного лимфоцитоза, увеличение числа лимфоцитов всех субпопуляций, в том числе с маркерами активации CD25 и CD95, повышение сывороточных концентраций IgM, и IgE, ЦИК, содержания ИЛ-8, ИФН-у и рецепторного антагониста ИЛ-1, рост соотношения ИФН-у/ИЛ-4. Условием формирования рецидивирующего течения ВЭБ-инфекции является неадекватный цитокиновый ответ в острую фазу ИМ, характеризующийся слабой активацией синтеза провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-8 и цитокина Th1 типа ИФН-у, при усиленной секреции противовоспалительного цитокина Th2 типа ИЛ-4. При хроническом ИМ выявлено снижение абсолютного количества субпопуляций ОD3+Т-лимфоцитов, ОD8+Т-лимфоцитов, СD4+Т-лимфоцитов и СD20+В-лимфоцитов по сравнению с возрастной нормой. В отличие от острого ИМ при хронической форме заболевания и его рецидивах не только регистрировали существенное уменьшение численности основных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, но и не наблюдали повышенного количества клеток с маркерами активации CD25 и CD95. Проведенные нами иммунологические исследования позволили обосновать необходимость включения в схемы терапии хронической формы ИМ иммунокорригирующих препаратов наряду с противовирусными.

    Таким образом, ИМ относится к болезням иммунной системы, так как под  действием ГВ запускается каскад последовательных иммунопатологических реакций. Даже в случаях латентного течения инфекционного процесса при персистенции в эпителии и клетках иммунной системы ГВ, особенно ВЭБ, могут реализовывать механизмы иммуносупрессии, аутосенсибилизации и атопии. Апоптоз инфицированных Т-лимфоцитов создает предпосылки для длительной персистенции ВЭБ в В-клетках, хронизации ИМ, лимфопролиферации, а в ряде случаев - малигнизации лимфоидной ткани из-за нарушения механизмов Т-клеточного иммунологического контроля. Течение и исход ИМ зависят от многих факторов: генетического типа иммунного реагирования, наличия сопутствующих инфекционных и соматических заболеваний, возраста, уровня нагрузок, характера питания и других, влияющих на состояние и адаптационные возможности иммунной системы.