Анемии у детей

СОДЕРЖАНИЕ 

1. АНЕМИИ ВСЛЕДСТВИЕ УСИЛЕННОГО РАЗРУШЕНИЯ ЭРИТРОЦИТОВ (ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ)

1.1 Гемолиз эритроцитов

Гемолиз (от греческого слова  Haima - кровь, Lysis - разрушение) - разрушение клеток гемопоэза. Продолжительность жизни эритроцитов составляет от 1Ю до 130 дней, в среднем 120 дней. В течение одной минуты эритроцит дважды проходит через капилляры меньшего диаметра (2-4 мкм), чем диаметр эритроцита (большая часть которых имеет d 7,2 7,5 мкм). За период жизни эритроцит покрывает расстояние в 150-200 км, из которых около половины составляют узкие территории. На некоторое время эритроциты застаиваются в синусах селезенки, где сосредоточена специализированная система фильтра и удаления состарившихся эритроцитов.

1.1.1 Внутриклеточный гемолиз

В нормальном организме существует постоянное равновесие между продукцией и деструкцией кроветворных клеток. Основная масса эритроцитов разрушается путем фрагментации (эритрорексиса) с последующим лизисом и эритрофагоцитозом в органах ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), преимущественно в селезенке, частично в печени. Нормальный эритроцит проходит синусы селезенки благодаря своему свойству изменять форму. По мере старения эритроциты теряют способность деформироваться, задерживаются в синусах селезенки и секвестрируются.

Из поступившей в селезенку  крови 90% эритроцитов проходит, не задерживаясь и не подвергаясь фильтрационному отбору .

10% эритроцитов попадает  в систему сосудистых синусов  и вынуждены выбираться из  них, профильтровываясь через  поры (фенестры), размер которых на порядок меньше (0,5-0,7 мкм), чем диаметр эритроцита. У старых эритроцитов изменена ригидность мембраны, они застаиваются в синусоидах. В синусах селезенки снижен рН и концентрация глюкозы, поэтому при задержке в них эритроцитов последние подвергаются метаболическому истощению. Макрофаги расположены по обеим сторонам синусов, их основная функция - элиминировать старые эритроциты. В макрофагах РЭС заканчивается разрушение эритроцита (внутриклеточный гемолиз). В нормальном организме с помощью внутриклеточного гемолиза разрушается почти 90% эритроцитов.

Механизм распада гемоглобина  в клетках РЭС начинается с  одновременного отщепления от него молекулы глобина и железа. В оставшемся тетрапиррольном кольце под действием фермента гемоксигеназы происходит окисление а-метиновой связи, при этом гем теряет свою цикличность, образуя линейную структуру - биливердин. На следующем этапе путем ферментативного восстановления у-метиновой связи биливердин-редуктазой биливердин превращается в билирубин. Билирубин, образованный в РЭС, поступает в кровь, связывается с альбумином плазмы и в таком комплексе поглощается гепатоцитами, которые обладают селективной способностью захватывать билирубин из плазмы. До поступления в гепатоцит билирубин носит название неконъюгированный, или непрямой. При высокой гиперби-лирубинемии небольшая часть может оставаться несвязанной с альбумином и фильтроваться в почках.

Паренхиматозные клетки печени адсорбируют билирубин из плазмы с помощью транспортных систем белков мембраны гепатоцита - протеина Y (лигандин) и протеина Z. Место пребывания протеина Z в основном в слизистой кишечника, однако при высокой билирубинемии после насыщения протеина Y он включается в транспорт пигмента и в печени. В гепатоците неконъюгированный билирубин подвергается конъюгации главным образом с глюкуроновой кислотой. Этот процесс катализируется ферментом уридилдифосфат(УДФ)-глюкуронилтрансферазой с образованием конъюги-рованного билирубина в виде моно- и диглюкуронидов. Активность фермента снижается при поражении гепатоцита. Активность этого фермента, так же как и лигандина, низкая у новорожденных. Поэтому печень новорожденного не в состоянии переработать больших количеств билирубина распадающихся избыточных эритроцитов, и у новорожденных развивается физиологическая желтуха.

Конъюгированный билирубин  выделяется из гепатоцита с желчью в виде комплексов с фосфолипидами, холестерином и солями желчных кислот. Дальнейшее преобразование билирубина происходит в желчных путях под влиянием дегидрогеназ с образованием уробилиногенов, мезобилирубина и других производных билирубина. Уробилиноген в двенадцатиперстной кишке всасывается энтероцитом и с током крови воротной вены возвращается в печень, где окисляется до конечных продуктов - дипирролов.

Остальной билирубин и  его производные поступают в  кишечник, в котором последовательно  восстанавливаются Р~ и а-метиновые связи, и превращаются в стеркобилиноген. Основная масса стеркобилиногена в толстой кишке подвергается окислению в стеркобилин и выделяется с калом. Небольшая часть всасывается в кровь и через геморроидальные вены и нижнюю полую вену поступает в почки и выводится с мочой.

Следовательно, билирубин  экскретируется из организма в виде стерко-билина кала и уробилина мочи. По концентрации стеркобилина в кале можно судить об интенсивности гемолиза. От концентрации стеркобилина в кишечнике зависит и степень уробилинурии. Однако генез уро-билинурии определяется также функциональной способностью печени к окислению уробилиногена. Поэтому увеличение уробилина в моче может свидетельствовать не только о повышенном распаде эритроцитов, но и о поражении гепатоцитов.

Лабораторными признаками повышенного внутриклеточного гемолиза являются: увеличение содержания в крови неконъюгированного билирубина, стеркобилина кала и уробилина мочи.

Патологический  внутриклеточный гемолиз может возникнуть вследствие:

• наследственной неполноценности мембраны эритроцита (эритроци-топатии);
• нарушения синтеза гемоглобина и ферментов (гемоглобинопатии, энзимопатии);
• изоиммунологического конфликта по групповой и Rh-принадлежности крови матери и плода;
• избыточного количества эритроцитов (физиологическая желтуха, эритробластоз новорожденного, эритремия - при количестве эритроцитов более 6-7 х 10^|2/л).

1.1.2 Внутрисосудистый гемолиз

Внутрисосудистый гемолиз - физиологический распад эритроцитов  непосредственно в кровотоке. На его долю приходится около 10% всех гемолизирующихся клеток (рис. 69). Этому количеству разрушающихся эритроцитов соответствует от 1 до 4 мг свободного гемоглобина (ферро-гемоглобин, в котором железо 2-валентное - Fe²⁺ в 100 мл плазмы крови. Освобожденный в кровеносных сосудах в результате гемолиза гемоглобин связывается в крови с белком плазмы - гаптоглобином (hapto - по гречески «связываю»), который относится к а₂-глобулинам. Образующийся комплекс гемоглобин - гаптоглобин имеет Мм от 140 до 320 кДа, в то время как фильтр клубочков почек пропускает молекулы Мм меньше 70 кДа. Комплекс поглощается РЭС и разрушается ее клетками. Способность гаптоглобина связывать гемоглобин препятствует экстраренальному его выведению. Ге-моглобинсвязывающая способность гаптоглобина составляет 100 мг в 100 мл крови (100 мг%). Превышение резервной гемоглобинсвязывающей емкости гаптоглобина (при концентрации гемоглобина 120-125 г/л) или снижение его уровня в крови сопровождается выделением свободного гемоглобина через почки с мочой. Это имеет место при массивном внутрисосудистом гемолизе Поступая в почечные канальцы, гемоглобин адсорбируется клетками почечного эпителия. Реабсорбированный эпителием почечных канальцев гемоглобин разрушается in situ с образованием ферритина и гемосидерина. Возникает гемосидероз почечных канальцев. Эпителиальные клетки почечных канальцев, нагруженные гемосидерином, слущиваются и выделяются с мочой. При гемоглобинемии, превышающей 125-135 мг в 100 мл крови, канальцевая реабсорбция оказывается недостаточной, в моче появляется свободный гемоглобин. Между уровнем гемоглобинемии и появлением гемоглобинурии не существует четкой зависимости. При постоянной гемоглобинемии гемоглобинурия может возникать при более низких цифрах свободного гемоглобина плазмы. Снижение концентрации гаптоглобина в крови может вызывать гемоглобинурию и гемосидери-нурию при более низких концентрациях свободного гемоглобина крови. Уменьшение гаптоглобина возможно при наследственном его дефиците, нефропатиях вследствие потери (протеинурия) или длительном гемолизе в результате потребления. При высокой гемоглобинемии часть гемоглобина окисляется до метгемоглобина. Возможен распад гемоглобина в плазме до гема и глобина. В этом случае гем связывается альбумином или специфическим белком плазмы - гемопексином. Комплексы затем, так же как гемоглобин гаптоглобин, подвергаются фагоцитозу. Строма эритроцитов поглощается и разрушается макрофагами селезенки или задерживается в концевых капиллярах периферических сосудов.

Лабораторные  признаки внутрисосудистого гемолиза:

• гемоглобинемия,
• гемоглобинурия,
• гемосидеринурия.

Патологический  внутрисосудистый гемолиз может возникнуть при токсических, механических, радиационных, инфекционных, иммуно- и аутоиммунных повреждениях мембраны эритроцитов, дефиците витаминов, паразитах крови. Усиленный внутрисосудистый гемолиз наблюдается при пароксизмальной ночной гемоглобинурии, эритроцитарных энзимопатиях, паразитозах, в частности малярии, приобретенных аутоиммунных гемолитических анемиях, посттрансфузионных осложнениях при несовместимости по групповой или резус-принадлежности, переливании донорской крови с высоким титром антиэритроцитарных антител, которые появляются при инфекциях, сепсисе, инфекционном гепатите, злокачественном новообразовании, беременности и т. д.

1.1.3 Дифференциально-диагностические признаки внутриклеточного и внутрисосудистого гемолиза

Видом гемолиза определяется симптоматика и течение заболевания (табл. 2). Анемии, обусловленные преимущественно внутрисосудистым гемолизом, имеют, как правило, острое начало болезни, характеризуются повышением содержания свободного гемоглобина крови, выделением его с мочой и отложением в канальцах почек. Анемиям с внутриклеточным гемолизом более свойственно хроническое течение с гемолитическими кризами, ремиссиями и спленомегалией, которая развивается в ответ на длительный повышенный гемолиз эритроцитов. Каждому виду гемолиза соответствуют определенные лабораторные показатели. Гемолиз с внутриклеточной локализацией процесса сопровождается изменениями обмена желчных пигментов с отложением гемосидерина в селезенке. Внутрисосудистое кроверазрушение характеризуется повышением содержания свободного гемоглобина в сыворотке крови, выделением его с мочой и отложением гемосидерина в канальцах почек.

Таблица 2Сравнительная характеристика внутриклеточного и внутрисосудистого гемолиза

Вместе с тем в некоторых  ситуациях, например при наличии  в крови двух видов антиэритроцитарных антител (агглютининов и гемолизинов), могут обнаруживаться признаки как  внутриклеточного, так и внутрисосудистого  гемолиза. Гемосидерин также может присутствовать в канальцах почек и селезенке у больных гемолитической анемией с внутрисосудистым гемолизом при гемотрансфузиях. Степень гемолиза зависит от активности клеток РЭС и титра антител.

Сокращение длительности жизни эритроцитов - общая характеристика всех гемолитических анемий. Если интенсивность  гемолиза незначительно превышает  физиологический уровень, то избыточное разрушение эритроцитов компенсируется регенеративной пролиферацией костного мозга. При этом в крови обнаруживаются признаки активации кроветворения (ретикулоцитоз и полихроматофилия). Количество ретикулоцитов в крови может достигать 8-10%, а эритроцитов и гемоглобина оставаться в пределах нормы. Возможны лейкоцитоз и незначительный тромбоцитоз. Другие признаки гемолиза - повышение концентрации неконъюгированного билирубина и/или гемосидеринурия и гемоглобинемия. При гемотрансфузии эритромассы больным гемолитической анемией с внутрисосудистым гемолизом гемосидерин будет обнаруживаться и в канальцах почек, и в селезенке.

При патологическом увеличении разрушения эритроцитов более чем  в 5 раз и недостаточной активности гемопоэза развивается анемия, степень которой зависит от интенсивности гемолиза, исходных гематологических показателей и состояния эритропоэза. Анемия носит нормо-, гиперхромный характер. Длительный или часто повторяющийся внутрисосудистый гемолиз приводит к дефициту железа в организме и к развитию железодефицитной анемии. Между гемолизом и анемией может установиться равновесие. Это так называемый компенсированный гемолиз. Непрекращающийся гемолиз при недостаточности кроветворения сопровождается прогрессирующей анемией, что вызывает декомпенсацию гемолиза.

Костномозговое кроветворение  характеризуется преимущественно  реактивными изменениями. Наиболее часто наблюдается эритробластоз, возможно увеличение гранулоцитов и мегакариоцитов.

В периферической крови - ретикулоцитоз, полихроматофилия, эритро-нормобластоз. Может быть нормальное количество лейкоцитов, лейкопения и лейкоцитоз со сдвигом в лейкоцитарной формуле влево до миелоцитов. При остром гемолизе, обусловленном трансфузией несовместимой крови, обнаруживаются групповые или антирезус-антитела.

Освободившаяся при гемолизе строма эритроцитов поглощается  и разрушается макрофагами селезенки или задерживается в концевых капиллярах, нарушая их микроциркуляцию. Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов сопровождается поступлением в кровоток эритроцитарного тромбопластина, что может способствовать нарушению гемокоагуляции. Поэтому при остром внутрисосудистом гемолизе независимо от основного заболевания возможны изменения гемостаза.