Анемии у детей

2. Анемии, обусловленные внеэритроцитарными гемолитическими факторами

2.1 Иммунные гемолитические анемии

Иммунная гемолитическая анемия (ИГА) изоиммунного или аутоиммунного (АИГА) генеза - клинический синдром, проявляющийся некомпенсированным гемолизом, который развивается вследствие аберрации иммунных реакций, направленных против измененных (чужеродных) и неизмененных антигенов эритроцитов (при патологии лимфоидной ткани).

При ИГА в организме появляются чужеродные антигены, на которые вырабатываются антитела нормальными клетками иммунологической ткани. При АИГА клетки иммунологической системы синтезируют антитела к собственным неизмененным антигенам эритроцитов. Причиной иммунизации могут быть перенесенные инфекции (вирусные, бактериальные), лекарственные препараты, переохлаждение, вакцинация и другие факторы, под влиянием которых образуются антитела к клеточным элементам крови. При наличии двух заболеваний ИГА считается симптоматической или вторичной. Иммунная гемолитическая анемия может предшествовать другим заболеваниям, тем не менее наличие ее указывает на генерализованное, множественное иммунологическое нарушение. Иммунный конфликт происходит с антигенами, находящимися на поверхности клеток, либо с клеточными структурами, в результате эритроциты разрушаются - развивается гемолитическая анемия. Течение болезни, клиническую картину, гематологические и лабораторные показатели определяют вид антител и их функциональные характеристики.

Приобретенные гемолитические анемии возникают при появлении  в сыворотке крови агглютининов, представляющих по серологическим свойствам  неполные и полные холодовые и тепловые антитела. Их отличительной особенностью является внутриклеточный гемолиз и изменение показателей пигментного обмена. Гемолитические анемии, обусловленные присутствием в крови гемолизинов, вызывают разрушение эритроцитов в кровяном русле при обязательном взаимодействии с комплементом. Для них характерно на¬личие внутрисосудистого гемолиза, показатели которого - гемоглобинемия, гемоглобинурия и гемосидеринурия.

Локализация лизиса эритроцитов  зависит от серологических свойств  антител, подкласса антител, их концентрации на клеточной мембране, температурного оптимума действия (холодовые, тепловые). Так, холодовые антитела, которые относятся к IgM, реагируют с эритроцитами при низких температурах (ниже температуры тела). В эту реакцию обычно вовлекаются и факторы системы комплемента, поэтому преобладает внутрисосудистый гемолиз, а секвестрация эритроцитов в селезенке ограничена. Тепловые ан¬титела, принадлежащие к IgG, вызывают реакцию при температуре тела без вовлечения комплемента. Секвестрация эритроцитов в селезенке является ведущим механизмом деструкции клеток.

2.2 Посттрансфузионные анемии

Наиболее частым внеэритроцитарным фактором, вызывающим гемолитическую анемию, являются антитела к антигенам эритроцитов, возникающие при введении в организм чужеродных антигенов. В основе анемий, развивающихся в результате переливания крови, лежит, как правило, внутрисосудистый гемолиз эритроцитов. Многочисленные причины, которые приводят к гемотрансфузионным осложнениям, обусловлены несоблюдением правил при переливании крови. Можно выделить, по крайней мере, шесть групп различных факторов, способствующих развитию посттрансфузионных реакций.

Причины осложнений при гемотрансфузиях:

• Несовместимость крови  донора и реципиента по антигенам  эритроцитов системы АВО, резус  и других систем.

• Недоброкачественность перелитой крови (бактериальное загрязнение, перегревание, переохлаждение, гемолиз эритроцитов, денатурация белков вследствие длительного хранения, нарушения температурного режима хранения и т. п.).
• Погрешности в методике трансфузии (воздушная эмболия, тромбоэмболия, циркуляторная перегрузка, сердечно-сосудистая недостаточность и др.).
• Массивные дозы трансфузии (40-50% объема ОЦК). В этом случае 50% перелитых эритроцитов секвестрируется в органах, что приводит к нарушению реологии крови (синдром гомологичной крови).
• Не учитываются строго противопоказания к переливанию крови.
• Перенос возбудителя инфекционных заболеваний с переливаемой кровью.

Кровь каждого человека принадлежит  к какой-либо одной из 4 групп крови  системы АВО в зависимости  от присутствия на эритроцитах антигенов А и В и соответствующих антител в плазме крови - агглютининов (анти-А и анти-В). Во избежание несовместимости крови донора и реципиента по эритроцитам следует учитывать их групповую и резус-принадлежность. Предпочтение отдается гемотрансфузиям одногруппной крови, совместимой по резус-фактору. В экстренных случаях возможно переливание эритроцитарной массы 0 (I) реципиенту любой группы крови.

Наиболее частая причина  посттрансфузионных осложнений - переливание несовместимой крови, результатом которого является развитие реакции антител IgM (несовместимость по АВО) или IgG (несовместимость по резус-фактору) с антигенами, встроенными в клеточную мембрану эритроцитов реципиента, связывание с комплементом и последующий гемолиз.

В клинической  картине постгрансфузионных осложнений выделяют два периода - гемотрансфузионный шок и острую почечную недостаточность (ОПН). Гемотрансфузионный шок развивается в ближайшие минуты или часы. Начинается реакция с появления боли в пояснице, грудине, по ходу вен. Появляется беспокойство, озноб, одышка, гиперемия кожных покровов. В тяжелых случаях развивается шок. Обязательным признаком при переливании несовместимой крови является острый гемолиз. Характер гемолиза определяется видом антител: при наличии агглютининов имеет место преимущественно внутриклеточный гемолиз, гемолизины вызывают внутрисосудистый гемолиз. При групповой несовместимости внутрисосудистый гемолиз определяется наличием высокого титра иммунных или аутоиммунных анти-А- или анти-В-антител донора, кровь которого переливают реципиенту. Первые признаки гемолиза выявляются сразу после переливания несовместимой крови. Тяжесть клинической и гематологической симптоматики зависит от дозы перелитой крови.

Костномозговое  кроветворение характеризуется резкой гиперплазией с преимущественной активацией эритропоэза. При острой почечной недостаточности в костном мозге обнаруживается угнетение эритропоэза по гипорегенераторному типу.

Кровь. Анемия, возникающая вследствие повышенного распада эритроцитов, имеет гиперрегенераторный характер, о котором можно судить по нарастанию в крови ретикулоцитов, наличию полихроматофилии, эритрокариоцитов. Другие гематологические признаки гемолиза (изменение осмотической резистентности эритроцитов, их объема, диаметра, цветового показателя) непостоянны и нетипичны. Изменения лейкопоэза также непостоянны, чаще отмечается лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево вплоть до миелоцитов.

В сыворотке крови повышена концентрация неконъюгированного билирубина. Лишь в первые часы после переливания несовместимой крови можно обнаружить гемоглобинемию, поскольку свободный гемоглобин быстро поглощается клетками РЭС и выводится почками (гемоглобинурия). Количество мочи уменьшается, благодаря наличию в ней свободного гемоглобина (гемоглобинурия) и гемосидерина (гемосидеринурия) она приобретает бурый цвет.

Анемия - постоянный симптом  ОПН. Она характеризуется как  макроци-тарная, нормохромная, гипорегенераторная. Анемия выявляется с первых дней гемотрансфузионного осложнения и не купируется до тех пор, пока не нормализуется функция почек.

2.3 Гемолитическая болезнь новорожденных (эритробластоз плода)

Гемолитическая анемия новорожденных  чаще всего связана с несовместимостью родителей по резус-фактору (Rh): у Rh-отрицательной женщины в период беременности Rh-положительным плодом, унаследовавшим Rh-положительный фактор от отца, образуются антирезус-антитела. Резус-конфликт развивается приблизительно у одной из 15 резус-отрицательных женщин, и, возможно, не последнюю роль в этом играет повышенная для эритроцитов проницаемость плаценты. Антитела, возникающие в организме матери, проникают в кровь плода, оседают на поверхности клеток и вызывают их агглютинацию с последующим гемолизом эритроцитов в организме плода. В результате у новорожденного в первые часы жизни развивается гемолитическая анемия с эритробластозом, желтуха. Развитие эритробластоза плода объясняют активной реакцией костного мозга на распад эритроцитов в организме плода. Антитела в организме плода образоваться не могут.

Анти-Яп-антитела в крови резус-отрицательной женщины могут сохраняться в течение многих лет. Дифференциация Rh-фактора в эритроцитах плода начинается с 3-го мес. внутриутробной жизни, а образование Rh-антител в организме матери - с 4-5-го мес. беременности. Поэтому при раннем прерывании беременности иммунизации женщины не происходит. Титр анти-М-антител в организме матери накапливается в основном в конце беременности, в период родов антитела оседают на эритроцитах плода, вызывая их гемолиз. Титр антител увеличивается с каждой последующей беременностью, поэтому и вероятность Rh-конфликта увеличивается с каждой беременностью.

Гемолитическая болезнь  новорожденных может зависеть также  от несовместимости крови матери и плода по групповой системе АВО, когда через плаценту в кровь плода проходят анти-А- или анти-В-агглютинины матери. Обычно групповая несовместимость по системе АВО крови матери и плода наблюдается при первой беременности. При гемолитической болезни чаще имеет место внутриклеточный гемолиз.

Клиника и лабораторные показатели. У новорожденных отмечаются резкая желтуха, увеличение селезенки и печени, кожные геморрагии, анемия со значительным количеством эритробластов, достигающих 100-150 тыс. в 1 мкл, и высоким ретикулоцитозом. Нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов, неконъюгированная гипербилирубинемия, повышенное содержание стеркобилина в кале и уробилина в моче.

2.4 Аутоиммунные гемолитические анемии

Под аутоиммунной гемолитической анемией (АИГА) понимают такую, при которой антитела вырабатываются против собственного неизмененного антигена. По течению АИГА подразделяются на острые и хронические.

На основании серологической характеристики антител и клинических  проявлений выделяют 4 вида АИГА:

1. Аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами. Они составляют 47-80% от всех АИГА.
2. Аутоиммунные гемолитические анемии с тепловыми гемолизинами.
3. Аутоиммунные гемолитические анемии с полными Холодовыми агглютининами, составляющие 12%.

4.Аутоиммунные гемолитические  анемии с двухфазными гемолизинами.

АИГА встречаются преимущественно  после 40 лет и у детей до 10 лет, соотношение заболевших женщин и мужчин оценивается как 2:1. В патогенезе гемолиза имеет значение комплекс факторов: класс, подкласс и титр антиэритроцитарных антител, температурный оптимум их действия, антигенные особенности эритроцитарной мембраны и направленность иммуноглобулинов к тем или иным антигенам, система комплемента и активность клеток системы мононуклеарных фагоцитов. Все агглютинины разделяются на полные и неполные. Неполные агглютинины отличаются тем, что не дают агглютинации, если эритроциты находятся в водно-солевой среде. Полные агглютинины дают агглютинацию в любой среде. Неполные антитела обладают меньшей, по сравнению с полными антителами, молекулярной массой. В связи с этим клиническая картина этих форм гемолитической анемии отличается от других форм.

При лабораторном исследовании выявляется снижение гемоглобина до низких цифр (ниже 50 г/л), повышение уровня непрямого билирубина. Анемия чаще нормохромная или умеренно гиперхромная. Содержание ре-тикулоцитов может доходить до 87%. Морфологически при АИГА может наблюдаться микросфероцитоз. Проведение морфологического анализа крови является необходимым моментом в диагностике, так как при аппаратном анализе крови макро-, микросфероциты нивелированы. В костном мозге в большинстве случаев красный росток гиперплазирован. Иногда количество эритрокариоцитов уменьшается. Вероятно, эти кризы связаны с очень большим количеством антител, вследствие чего разрушаются не только эритроциты, но и эритрокариоциты. Возможен мегалобластный характер кроветворения, что связано с относительным дефицитом фолиевой кислоты и витамина В₁₂ из-за их быстрого потребления. Выявляется спленомегалия, также возможно увеличение печени.

АИГА диагностируют по наличию аутоантител, фиксированных на эритроцитах, с помощью пробы Кумбса, при которой антиглобулиновые антитела вступают во взаимодействие с иммуноглобулинами эритроцитов (прямая реакция Кумбса) и вызывают агглютинацию эритроцитов. Можно выявлять циркулирующие антитела в сыворотке крови непрямой пробой Кумбса, смешивая сыворотку с эритроцитами донора. Как правило, выраженность прямой реакции Кумбса тесно коррелирует с количеством IgG, фиксированных на эритроцитах. Отрицательная проба Кумбса не исключает АИГА. Она может иметь место при интенсивном гемолизе, массивной гормональной терапии, низком титре антител. Эритроциты, на которых помимо Ig фиксирован комплемент, быстрее удаляются из кровотока В этом процессе принимают участие макрофаги печени и селезенки. При отсутствии на поверхности эритроцита комплемента решающую роль в гемолизе играют молекулы Ig и основным местом деструкции эритроцитов является селезенка. Этим объясняется высокая эффективность спленэктомии при АИГА с неполными тепловыми агглютининами, когда имеет место опсонизация эритроцитов Ig, и отсутствие эффекта от операции при АИГА с полными Холодовыми агглютининами, при которой эритроциты сенсибилизированы комплементом и разрушаются в макрофагах печени.

2.5 Аутоиммунная гемолитическая анемия, обусловленная неполными тепловыми агглютининами

Это наиболее распространенная форма аутоиммунных анемий. Заболевание может быть как идиопатическим, то есть без явной причины, так и симптоматическим. Симптоматические или вторичные АИГА развиваются на фоне лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных опухолей, болезней соединительной ткани, инфекций, аутоиммунных заболеваний (тиреоидит, неспецифический язвенный колит, сахарный диабет I типа, саркоидоз и др.). Тепловые агглютинины могут появляться при лечении большими дозами пенициллина или цефалоспоринов, при этом они направлены против комплекса антибиотика с антигенами мембраны эритроцита. Отмена антибиотика ведет к прекращению гемолиза эритроцитов.

АИГА с тепловым типом  антител характеризуется наличием на поверхности эритроцитов антител, как правило, направленных против антигенов системы резус. С помощью моноспецифических антисывороток на поверхности эритроцитов удается обнаружить иммуноглобулины класса G, А, М и компоненты комплемента СЗ и С4. Гибель эритроцитов связана в одних случаях только с наличием антител на клеточной поверхности, в других -с присутствием комплемента. Течение болезни может быть острое, хроническое и подострое. Обычно гемолиз развивается постепенно, редко остро. Острое начало более характерно для детского возраста и всегда в ассоциации с инфекционным процессом. Разрушение эритроцитов происходит в селезенке (внутриклеточный гемолиз), поэтому свободный гемоглобин в сыворотке и моче не выявляется. В клинике наблюдаются признаки, характерные для анемии (бледность, сердцебиение, головокружение) и внутриклеточного гемолиза (желтуха различной интенсивности, спленомегалия).