Аллергические реакции на антибиотики

 

Аллергические реакции на антибиотики

 

ВВЕДЕНИЕ

 

В последние  годы внимание практических врачей к  проблеме аллергии на антибактериальные  препараты (АП) несколько снизилось. Это связано, в первую очередь, с  тем, что в распоряжении врача  имеется широкий выбор АП, позволяющих  подобрать адекватную замену препарату, вызвавшему аллергию. В то же время, среди лекарственных средств, вызывающих развитие аллергических реакций  наиболее часто (до 80% всех реакций), большинство  исследователей называют АП.

Ввиду того, что  часто к аллергии неоправданно относят  другие типы нежелательных лекарственных  явлений, такие как токсические  реакции, идиосинкразию, нарушения  микробного пейзажа, целесообразно  дать определение лекарственной  аллергии.

Аллергические реакции (АР) или реакции гиперчувствительности  на антибиотики – это иммунологический ответ на антибиотик или его метаболиты, приводящие к развитию клинически значимых нежелательных реакций. Для этих реакций характерны следующие черты:

1. В их основе лежат иммунологические механизмы.
2. Возникают после предшествующего контакта с данным АП или препаратом с подобным химическим строением.
3. Развиваются быстро, при повторной встрече с аллергеном.

 

Факторы риска развития аллергической реакции (АР) на антибактериальные препараты (АП)

 

Существует  ряд факторов, влияющих на развитие и выраженность АР на АП. Их можно  разделить на 3 группы: связанные  с АП, связанные с сопутствующими заболеваниями и терапией, связанные  с особенностями пациента.

Факторы риска со стороны АП включают особенности метаболизма и режимы дозирования (доза, длительность и частота введения), а также пути его введения. Большинство иммунологически опосредованных реакций возникают на метаболиты АП. Например, пенициллин имеющий низкую иммуногенность, быстро метаболизируется с образованием нескольких иммунологически реактивных детерминант. Однократные профилактические дозы (например, в хирургии) реже вызывают сенсибилизацию, чем длительное парентеральное применение антибиотиков в высоких дозах. Частые повторные курсы с большей вероятностью могут привести к развитию АР, чем курсы терапии разделенные временным промежутком в несколько лет. По степени риска вызвать сенсибилизацию, пути введения АП располагаются следующим образом: местный > парентеральный > пероральный. Местное применение приводит преимущественно к развитию АР замедленного типа, парентеральное – анафилаксии.

Факторы риска, связанные с сопутствующими заболеваниями и терапией. При ряде заболеваний возрастает частота АР на антибиотики. У пациентов, инфицированных вирусом Эпштейн-Барр (инфекционный мононуклеоз), цитомегаловирусом, ВИЧ, при хроническом лимфолейкозе, подагре, отмечается значительно более высокая частота возникновения макулопапулезной сыпи, например, при применении ампициллина (50-80%), ко-тримоксазола. У детей с муковисцидозом чаще развивается бронхоспазм, как проявление лекарственной аллергии на АП.

В то же время, наличие атопических заболеваний (пищевая аллергия, бронхиальная астма, поллиноз, атопический дерматит) не является фактором риска развития АР на антибиотики [1]. Поэтому, представляется неоправданным ограничение использования АП только лишь на основании наличия у пациента атопии. Однако необходимо помнить, что анафилактические реакции у пациентов с атопией (бронхиальная астма и др.), могут протекать более тяжело.

Некоторые препараты  могут изменять выраженность лекарственной  аллергии. Например, b-блокаторы повышают вероятность возникновения и  выраженность анафилактических реакций, а также снижают эффективность  адреналина при их купировании. Сопутствующая  терапия Н₁-блокаторами или глюкокортикоидами может снижать выраженность АР. Следует учитывать, что часто для разведения антибиотиков используется прокаин (новокаин), который может являться причиной развития АР.

Факторами риска со стороны больного являются генетические и конституциональные особенности, возраст, пол, наличие предшествующих АР и др. Дети родителей с АР на АП, имеют в 15 раз более высокий риск развития аллергии на антибиотики. Лекарственная аллергия менее характерна и протекает легче у детей младшего возраста и пожилых. Женщины имеют на 35% более высокий риск развития АР со стороны кожи, чем мужчины. Наличие в анамнезе аллергии к любому лекарственному препарату, является фактором риска развития АР на пенициллин. В свою очередь у пациентов с АР на пенициллин риск развития реакций на другие АР, не относящиеся в b-лактамам, в 10 раз выше, чем в популяции.

 

 

Классификация АР на антибиотики

 

АР разделяют  по следующим критериям: механизму  развития, времени возникновения  и клиническим проявлениям. По механизму  развития, согласно классификации Джела и Кумбса (Gell и Coombs, 1975), выделяют четыре типа реакций (табл. 1). Все они могут лежать в основе развития АР на АП. По времени развития, в настоящее время, наиболее широко используется классификация по B.B. Levin (1966), в которой учитываются клинические и патогенетические особенности развития реакций (табл. 2).

 

 

Таблица 1. Классификация АР по механизму развития (Gell и Coombs)

 

 

Тип реакции Описание Антитела Клетки Другие факторы Клинические проявления I IgE-опосредованные  (анафилактические, реагиновые) IgE Мастоциты базофилы   Крапивница, анафилаксия,отек Квинке, бронхоспазм  и др. II Цитотоксические  (цитолитические) IgG, IgM NK, нейтрофилы, моноциты/макрофаги Комплемент Гемолитическая анемия,цитопении, нефрит III Иммунокомплексные Комплекс антиген-антитело  (IgG, IgM)   Комплемент Сывороточноподобный синдром, лекарственная лихорадка IV Клеточно-опосредованные   Т-лимфоциты   Контактный дерматит

 

 

 

Таблица 2. Классификация АР на антибиотики по времени их развития

 

 

Тип реакции Время развития,  часы Клинические проявления Примечания Немедленные 0-1 Анафилаксия  Крапивница/отек Квинке  Ларингоспазм  Отек гортани  Гипотензия Часто обусловлены уже существующими IgE.  При аллергии на пенициллин, часто обусловлены сенсибилизацией к минорным детерминантам Ускоренные 1-72 Крапивница/отек Квинке  Отек гортани  Ларингоспазм Часто обусловлены вновь синтезированными IgE.  При аллергии на пенициллин, часто обусловлены сенсибилизацией к главной детерминанте Поздние > 72 Кореподобная сыпь  Интерстициальный нефрит  Гемолитическая анемия  Нейтропения  Тромбоцитопения  Сывороточноподобный синдром  Лекарственная лихорадка  Синдром Стивенса-Джонсона  Эксфолиативный дерматит Как правило, механизм развития не связан с IgE

 

Клинические проявления АР на антибиотики

 

Таблица 3. Клинические проявления АР на антибиотики

Полиорганные поражения Анафилактические реакции Анафилактоидные реакции Синдром Стивенса-Джонсона Сывороточноподобный синдром Аллергические васкулиты Лекарственная лихорадка Моноорганные поражения (преимущественно) Кожа Крапивница / отек Квинке Кожный зуд без крапивницы Кореподобная сыпь Фиксированная эритема Фотосенсибилизация Контактный дерматит Почки Острый интерстициальный нефрит Легкие Бронхоспазм Легочные эозинофильные инфильтраты Кровь Эозинофилия Тромбоцитопения Гемолитическая анемия Гранулоцитопения

Полиорганные поражения

 

Анафилаксия – острая, развивающаяся в течение 5-30 мин после применения АП опасная для жизни реакция, для которой характерны диффузная эритема, кожный зуд, крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, отек гортани, гипотензия, аритмии и др. Термин "анафилаксия" применяется для IgE-опосредованных АР, а для реакций с подобной клинической картиной, без иммунологического механизма (псевдоаллергических), применяется термин «анафилактоидные» реакции. Наиболее частой причиной развития анафилаксии является пенициллин, который обуславливает до 75% смертей вследствие анафилактических реакций.

Ключевым  моментом в терапии анафилактических реакций является раннее и адекватное использование адреналина (но не норадреналина !), который ингибирует высвобождение медиаторов, снижает сосудистую проницаемость, нормализует сосудистый тонус (табл. 4). Применение глюкокортикоидов не позволяет контролировать немедленные реакции при анафилаксии, однако позволяет предупредить отсроченные реакции. Применение Н₁- и Н₂-блокаторов эффективно для купирования кожных проявлений и гипотензии. Гипотензия, резистентная к адреналину и Н₁- и Н₂-блокаторам, является показанием к восполнению ОЦК, в первую очередь, кристаллоидами. Взрослым, в зависимости от величины артериального давления, вводят 1-2 л физиологического раствора (5-10 мл/кг в течение первых 5 минут инфузии). Дети должны получать до 30 мл/кг физиологического раствора в течение первого часа.

 

 

 

 

 

Таблица 4. Ведение больных с анафилактическими реакциями (рекомендации American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology, 1998)

 

• Установлен диагноз анафилактической реакции 
• Уложить пациента в положение с приподнятыми нижними конечностями
• Мониторирование жизненно важных функций (пульс, АД, ЧДД) каждые 2-5 минут
• Введение 0,1% р-ра адреналина п/к¹ или в/м. Доза для взрослых - 0,01 мл/кг (максимум 0,2-0,5 мл) каждые 10-15 минут, для детей – 0,01 мл/кг
• Кислород (8-10 л/мин) с помощью носовых катетеров; у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом его концентрация должна быть снижена
• Парентерально Н₁-блокаторы: 25-50 мг дифенгидрамина (димедрола), дети – 1-2 мг/кг.
• Если анафилаксия вызвана инъекцией препарата – ввести 0,15-0,3 мл 0,1% р-ра адреналина в место инъекции
• При гипотензии или бронхоспазме – транспортировать в отделение интенсивной терапии
• Купирование гипотензии в/в введением солевых и коллоидных растворов и применением вазопрессоров (допамин)
• Купирование бронхоспазма: предпочтительно использовать b₂-агонисты; возможно применение аминофиллина (эуфиллин) 5-6 мг/кг в виде 20-минутной в/в инфузии
• В/в гидрокортизон – 5 мг/кг или других глюкокортикоидов в эквивалентных дозах (в легких случаях – 20 мг преднизолона внутрь). Введение можно повторять через каждые 6 часов
• У пациентов, получающих до развития анафилаксии b-блокаторы, возможно развитие резистентности на введение адреналина. Им показан глюкагон 1 мг/кг в/в болюсно. При необходимости – длительная инфузия глюкагона 1-5 мг/час
• У пациентов, получающих b-блокаторы в случае неэффективности применения адреналина, глюкагона, инфузионной терапии, возможно назначение изопротеренола в дозе 1 мг в виде в/в капельного введения со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Однако изопротеренол может усилить угнетение сократительной способности миокарда, вызванной b-блокаторами, вызывать развитие аритмии и ишемии миокарда.

 

 

Сывороточноподобный синдром (СС)

 

В классическом варианте сывороточная болезнь развивается  при введении белков (гетерологичные сыворотки, иммуноглобулины и т.п). Поэтому реакции, аналогичные по клинической картине сывороточной болезни, но развивающиеся при назначении низкомолекулярных соединений, какими являются антибиотики, принято обозначать как СС. В этом случае в качестве антигена выступает комплекс гаптена  с эндогенным белком. Основной механизм развития СС связан с образованием иммунных комплексов и с последующей  их фиксацией в органах-мишенях, активацией комплемента и цитотоксических  клеток.