Аллергические реакции на антибиотики

К АП, наиболее часто являющимися причиной СС, относят  b-лактамы, сульфаниламиды и стрептомицин. Обычно СС развивается на 7-21 сутки от начала применения антибиотика. Если пациент получал АП ранее, первые проявления могут возникнуть через несколько часов. Наиболее часто отмечается лихорадка и недомогание (100%), крапивница (90%), артралгия (50-70%), лимфоаденопатия, поражение внутренних органов (50%).

СС часто  разрешается самостоятельно после  отмены АП, по мере элиминации из организма  иммунных комплексов. При необходимости  проводится патогенетическая терапия  – короткие курсы глюкокортикоидов, мероприятия, направленные на удаление иммунных комплексов (плазмаферез, гемосорбция). При уртикарных высыпаниях применяют Н₁- и Н₂-блокаторы.

 

 

Лекарственная лихорадка

 

Под лекарственной лихорадкой (ЛЛ) подразумевают лихорадку, возникновение которой совпадает по времени с применением АП и которая проходит после его отмены, если нет других причин, объясняющих ее возникновение. ЛЛ может быть единственным проявлением лекарственной аллергии. Патогенез ЛЛ окончательно не установлен, наиболее вероятен иммунокомплексный механизм. Наиболее часто ЛЛ вызывают b-лактамы, сульфаниламиды, стрептомицин, ванкомицин, хлорамфеникол. У госпитализированных пациентов частота возникновения ЛЛ может составлять до 10%.

Как правило  ЛЛ возникает на 6-8 сутки от начала терапии АП и почти всегда разрешается  спустя 48-72 часа после его отмены. Однако, при повторном применении препарата, ЛЛ может возникать значительно  быстрее – в течение нескольких часов. Лихорадка может доходить до 39,0-40,0^oС, типичной температурной кривой не существует. Наиболее специфическим симптомом ЛЛ является относительная брадикардия (несоответствие частоты сердечных сокращений выраженности лихорадки). Нередко она сопровождается эозинофилией, лейкоцитозом, ускорением СОЭ, тромбоцитопенией, зудящими высыпаниями.

Специфической терапии ЛЛ не требуется, необходима немедленная отмена АП, вызвавшего ее развитие. Глюкокортикоиды используются при тяжелых системных реакциях, поражении внутренних органов.

 

Многоформная экссудативная эритема (МЭЭ), синдром Стивенса-Джонсона (ССД), и токсический эпидермальный  некролизис (ТЭН) или синдром Лайелла

 

Эти синдромы могут протекать как самостоятельно, так и путем перехода более  легкой формы в более тяжелую. ССД и ТЭН встречаются с  частотой от 1 до 10 (в среднем 1,89) случаев  на 1 млн населения в год. Эпидемиологические исследования показали риск их развития при использовании АП (табл. 5).

 

Таблица 5. Относительный риск развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролизиса, при использовании антибактериальных препаратов

Препарат Относительный риск Сульфаниламиды 172 Ко-тримоксазол 160 Цефалоспорины 14 Фторхинолоны 10 Тетрациклины 8,1 Аминопенициллины 6,7 Макролиды 1,6

 

МЭЭ характеризуется  развитием полиморфных эритематозных  высыпаний спустя 10-14 дней после  начала применения АП. Сыпь, обычно симметричная, локализуется на дистальных участках конечностей, реже имеет распространенный характер, представлена множественными округлыми папулами (реже пузырьками), которые образуют кольцевидные высыпания различного цвета. Тяжесть состояния и исход зависят от поражения внутренних органов. Летальность при МЭЭ составляет менее 1%.

Более тяжелой  формой МЭЭ является ССД, для которого характерно поражение слизистых  оболочек (до 90%), конъюнктивы (85%), развитие полостных элементов (пузырьков, реже пузырей). Однако для ССД, в отличие  от ТЭН, характерно отторжение эпидермиса не более чем на 10% поверхности  тела. Лихорадка и гриппоподобные симптомы часто на 1-3 суток предшествуют поражению кожи и слизистых. Вовлечение внутренних органов прогностически неблагоприятно, летальность составляет 5-6%.

ТЭН – острое заболевание, характеризующееся лихорадкой, образованием пузырей с отторжением  эпидермиса более чем на 30% поверхности  тела и поражением внутренних органов. При ТЭН отмечается наиболее высокая  летальность – 30-40%.

Одним из ключевых моментов в лечении тяжелых кожных синдромов является максимально  быстрая отмена АП, ответственного за их развитие. В дальнейшем лечение  носит патогенетический характер: инфузионная  терапия, обработка раневой поверхности. Рекомендуется раннее назначение системных  глюкокортикоидов. Однако их эффективность окончательно не установлена.

 

 

Кожные проявления

 

Кожные реакции  являются наиболее частыми проявлениями аллергии к АП. В среднем у 1% госпитализированных  пациентов возникают кожные проявления.

Крапивница и отек Квинке являются одними из наиболее распространенных проявлений лекарственной аллергии. Среди АП самой частой причиной развития крапивницы является пенициллин. Симптоматика со стороны кожи обычно развивается в течение нескольких часов после применения препарата (в случае предшествующей сесибилизации) и быстро исчезает после его отмены. Хроническая крапивница (длительностью более 6 недель) может сохраняться и после прекращения приема антибиотика, вызвавшего реакцию. Для выяснения этиологической роли АП можно использовать кожные аллергологические пробы. Однако ряд препаратов (полимиксин, ципрофлоксацин и др.) могут вызывать крапивницу без вовлечения IgE, путем активации комплемента или прямого действия на тучные клетки.

Основу лечения  крапивницы составляют Н₁-блокаторы. Если сыпь не исчезает, дополнительно можно назначать Н₂-блокаторы. Глюкокортикоиды используют при опасных локализациях высыпаний (лицо, шея) или при неэффективности Н₁- и Н₂-блокаторов.

Макулопапулезная или  кореподобная сыпь является одним из самих частых проявлений лекарственной аллергии, чаще возникает при применении полусинтетических пенициллинов и сульфаниламидов. Обычно локализуется симметрично, проявляется в виде эритематозных пятен и папул, имеющих тенденцию к слиянию, которые редко поражают ладони и подошвы. Сыпь часто возникает на конечностях или местах наибольшего давления.

Высыпания обычно развиваются в течение первой недели применения АП, могут исчезать самостоятельно даже при продолжении  его применения. Сыпь не всегда возникает  при повторном применении АП, вызвавшего ее впервые. Тем не менее, в редких случаях, высыпания могут прогрессировать  вплоть до развития генерализованной эритродермии или эксфолиативного  дерматита. Поэтому, при возникновении  сыпи, рекомендуется прекратить прием  АП.

Контактный аллергический  дерматит (КАД) – наиболее типичное проявление АР замедленного типа при нанесении антибиотиков на кожу. Для него характерно наличие зуда, эритемы, везикулезных и макулопапулезных высыпаний, а в случае хронического течения – инфильтрации и лихенизации. Сенсибилизация обычно развивается в течении 5-7 дней, но если антибиотик или другие, сходные по химическому строению препараты, применялись ранее (местно или системно), то КАД может развиться через 24 часа. Наиболее частой причиной развития КАД является неомицин. Терапия заключается в отмене АП и назначении мазей с глюкокортикоидами. Необходимо помнить, что в состав мазей, с глюкокортикоидами нередко входят антибиотики, которые могут вызывать развитие КАД (табл. 6).

 

Таблица 6. Антибиотики, входящие в состав мазей с глюкокортикоидами

Торговое название Антибиотик Випсогал Гентамицин Дипрогент Гентамицин Тридерм Гентамицин Целестодерм-В с гарамицином Гентамицин Оксикорт Окситетрациклин Пимафукорт Неомицин, натамицин Травокорт Изоконазол Микозолон Миконазол Ауробин Триклосан Полькортолон ТС Тетрациклин Синарал Н Неомицин Флуцинар Н Неомицин

 

Реакции фотосенсибилизации принято подразделять на два типа: фотоаллергические (ФАР) и фототоксические (ФТР) реакции, последние встречаются чаще. Для ФТР реакций характерно развитие после назначения АП и воздействия на кожу ультрафиолетовых лучей. Эти реакции имеют дозозависимый характер, возникают в течение нескольких часов после применения АП. Клинические проявления подобны симптомам солнечного дерматита (эритема, чувство жжения) и могут прогрессировать до образования полостных элементов (везикулы, буллы). Наиболее часто реакции ФТР могут вызывать тетрациклины (чаще доксициклин), фторхинолоны (спарфлоксацин >> ломефлоксацин, пефлоксацин >> ципрофлоксацин > эноксацин, норфлоксацин, офлоксацин), налидиксовая кислота, цефтазидим, триметоприм.

ФАР развиваются  с участием иммунологических механизмов: под воздействием ультрафиолетового  облучения АП, или его метаболиты, выступают в роли гаптена, вызывая  развитие аллергии. ФАР могут протекать  как по немедленному, так и по замедленному типу, обычно проявляются  экзематозными высыпаниями, но могут  иметь место лихеноидные, уртикарные, буллезные элементы. В типичных случаях  поражаются открытые участки кожи, подвергающиеся воздействию солнечных  лучей (лицо, шея, кисти рук).

Описано развитие ФАР при применении сульфаниламидов, пириметамина, фторхинолонов (ломефлоксацин, эноксацин). При их лечении необходимо учитывать, что некоторые H₁-блокаторы (преимущественно фенотиазинового ряда) иногда являются причиной таких реакций.

 

 

Диагностика аллергических реакций  на антибиотики

 

Клиническая картина, аллергологический анамнез, кожные аллергологические и провокационные пробы составляют основу диагностики  АР на антибиотики. Лабораторная диагностика имеет второстепенное значение в связи с недостаточной надежностью.

 

Кожные аллергологические пробы (КП). Применение КП основано на том, что сенсибилизация развивается не к нативной молекуле антибиотика, а к комплексам продуктов биотрансформации препарата с белками плазмы. Поэтому применение нативного антибиотика в качестве антигена чаще всего неинформативно, и требуется использование аллергенов, созданных на основе метаболитов АП.

На сегодняшний  день детально изучены метаболиты пенициллина  и на их основе созданы диагностические  аллергены. Для других групп антибиотиков аллергены для постановки КП не разработаны, поэтому КП применяются практически  только для диагностики IgE-зависимых  АР на пенициллин.

В организме 95% пенициллина метаболизируется до пенициллоила, называемого главной детерминантой (рис. 2). Пенициллоил, связанный с полилизином (бензилпенициллоил полилизин), выпускается в виде коммерческого аллергена для постановки КП (Pre-Pen, Schwarz Pharma, США). Минорные детерминанты составляют около 5% метаболитов пенициллина и включают в себя пенициллоат, пенициллоил, пениллоат. В качестве смеси минорных детерминант пенициллина используют щелочной гидролизат пенициллина, последний, с известной долей условности, можно заменить «старыми» (7-14 дней) щелочными растворами бензилпенициллина, но в этом случае может быть не выявлено до 10% положительных реакций.

 

Рис.  Строение главной и минорных детерминант пенициллина

 

Большая часть  антител, которые вырабатываются в  ответ на введение пенициллина, направлена против пенициллоила. Главная детерминанта определяет развитие преимущественно  ускоренных и поздних реакций, в  частности, крапивницы. Минорные детерминанты, по-видимому, имеют особое значение, в развитии опасных для жизни  анафилактических реакций, хотя такие  реакции могут развиваться и  при сенсибилизации только к пенициллоилу. Антитела к минорным детерминантам  ответственны менее чем за 7% положительных  КП, однако при проведении КП только с главной детерминантой, может  быть пропущено 10-25% потенциально положительных  реакций. Положительные результаты КП к смеси минорных детерминант  указывает на высокий риск развития анафилактических реакций.

В таблицах 7 и 8 приведены показания, противопоказания и методика проведения КП с  b-лактамами. КП с главной и минорными детерминантами пенициллина являются сравнительно безопасной процедурой. При постановке КП с пенициллином, АР отмечаются лишь у 4 из более чем 4000 пациентов. Они проявлялись в виде кожного зуда, эритемы и проходили самостоятельно. Риск развития анафилактических реакций при постановке КП возрастает при внутрикожном введении препарата, а также при одновременном применении b-блокаторов.

 

 

Таблица 7. Показания и противопоказания к проведению кожных проб с пенициллином

 

Показаны: При необходимости применения пенициллина у пациентов с возможной аллергией к пенициллину При отсутствии альтернативы пенициллину Если при замене пенициллина снижается бактерицидность, увеличивается стоимость, требуется госпитализация, возникают трудности с введением или повышается токсичность препарата Не показаны: При не IgE-зависимом механизме реакций (лекарственная лихорадка, сывороточноподобный синдром, лекарственные цитопении, интерстициальный нефрит или макулопапулезные высыпания) Для получения информации "на будущее" Противопоказаны: Если в анамнезе есть указания на синдромы Стивенса-Джонсона или Лайелла Ограничения Информация, полученная при постановке КП, должна быть использована в течение 72 часов КП должны проводиться повторно перед каждым использованием пенициллина Аллергены, применяемые при КП, теоретически могут вызвать сенсибилизацию Сами КП могут быть причиной развития АР