Медико-біологічні властивуості емульсій

Так,при ректальному введенні таких ліпофільних лікарських речовин,як кортикостероїди,андрогени і естрогени,вони краще всмоктуються в системний  кровотік з емульсій в/м. Концентрація препаратів в крові швидко зростає  і проходить через виражений  максимум. При використанні емульсій м/в рівень стероїдів в крові  знижується.

При вивільненні антибактеріальних  гідрофільних лікарських речовин в  агар зміну типу емульсій з м/в на в/м призводить до зменшення або втрати бактеріостатичної дії(розчинних сульфаніламідів,антибіотиків).Їх рекомендують включати лише в емульсію м/в. Що стосується ліофільних антисептиків,то вони активні в емульсіях двох типів.

Оскільки чужорідна фаза здатна затримувати вивільнення  лікарської речовини,то для створення  пролонгованих лікарських форм в  якості основ можна рекомендувати  множинні емульсії. Лікарська речовина,локалізована в найбільш глибокій фазі цих емульсій,змушено проходить через декілька фаз,перш ніж досягне біооб’єкта.

Рекомендована технологія множинних  емульсій полягає в отримані емульсій в/м з послідуючим диспергування  її в рідини,слугуючой дисперсній фазі.Для стабілізації емульсій в/м можна використовувати два емульгатори м/в і в/м,які утворюють рідкокристалічну плівку на поверхні розділу фаз. На етапі отримання множинних емульсій в/м/в рекомендується також використання ПАР і високомолекулярних емульгаторів,викликаючи гелеутворення в водному середовищі:похідні целюлози і альгіновой кислоти,желатину. Множинні емульсії знаходять застосування в якості носія антиканцерогенних лікарських речовин,вчасності 5-фторурацилу,блеоміцину,оскільки  пролонгуючи їх дію,знижують токсичність і сприяють накопиченн цих препаратів в регіональних лімфатичних вузлах.

Емульгатори впливають на вивільнення лікарських речовин. Це можна розглянути на прикладі дифузії  антибактеріальних лікарських речовин  в агар. В першу чергу,на зони затримки росту впливає клас емульгатора  м/в,також знак заряду на мезофазі. На відміну від неіоногенних та аніоноактивних ПАР катіонні ПАР зменшують бактеріостатичну дію ліпофільних лікарських речовин з нітрогрупою(нітрофурани,циміналь)що,повязанно з іон-дипольною взаємодією між ними.

Міцелярна фаза емульгаторів м/в взаємодіє з лікарською речовиною  за допомогою гідрофобних або іон-дипольних зв’язків,зменшуючи їх вивільнення. Антибактеріальна дія гідрофільних,так і ліпофільних лікарських речовин інгібується тим сильніше,чим вище концентрація емульгатора м/в. Зі зниженням сумарного ГЛБ(гідрофільно-ліпофільний баланс) емульгаторів м/в і в/м відбувається структурний перехід від міцелярної до рідкокристалічної фази,в результаті чого зони затримки росту мікробів зростають. Максимальне вивільнення розчинних сульфаніламідів спостерігається при критичному ГЛБ,а для ліпофільних лікарських речовин,включених у в'язкопластичні емульсії,на максимумі структуроутворення. Виходячи з цього,структурний перехід міцел в мезофазу сприяє не тільки підвищенню стабільності емульсій,але і збільшує вивільнення лікарських речовин.

Дисперсність впливає  на біодоступність і терапевтичну ефективність емульсій для парентерального вживання і внутрішнього застосування,котрі  зі зменшенням розмірів частинок масляної фази краще всмоктуються. Для емульсій повністю фторованих вуглеводневих  зв’язків ,які виконують роль кровозамінників,підвищення дисперсності призводять  до зниження токсичності і підвищення періоду  напіввиведення повністю фторованих вуглеводневих  з’єднань з крові.

Для досягнення необхідної швидкості всмоктування лікарських речовин можуть бути рекомендовані і інші технологічні прийоми,котрі пов’язані не лише з особливостями емульсіонних лікарських форм,а й з властивостями конкретних лікарських речовин. Це введення в склад емульсій комплексоутворювачів,збільшення дисперсності лікарських речовин,включених до емульсій у вигляді суспензій. Однак провідна роль належить фармацевтичним факторам,специфічним для емульсіонних лікарських форм. Вони можуть бути рекомендовані як основний інструмент досягнення необхідної БД лікарських речовин.

Найбільш перспективними шляхами пролонгуючої дії лікарських речовин,включених в склад емульсій,являється  розробка лікарських препаратів на основі множинних емульсій,а також модифікація  фізико-хімічних властивостей дисперсного середовища на відміну введення гідрофільних розчинників і інших прийомів.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Розділ 2 Емульгатори та їх класифікація

Про цінність емульгаторів судять по тому,яку степінь дисперсності вони здатні надати рідині,яка диспергується  і яка їх кількість для цього  потрібна. Не менш важливе значення при оцінці емульгаторів мають також  їх доступність,розмір ресурсів і вартість. Емульгатори повинні бути фармакологічно нешкідливі.

При виготовлені аптечних емульсій,призначених внутрішньо(емульсій м/в),найбільше застосування в якості емульгаторів знайшли гідрофільні  речовини із класу ВМС. Більша їх частина  являється природніми речовинами(камеді,слизи,білки)використовуються також деякі синтетичні і напівсинтетичні  ВМС(твіни,спени).

Поверхнево-активні речовини-емульгатори  ділять по:

1)структурі і властивостям  молекул;2)типу утворюючих емульсій;3)механізму  дії;4)медичному призначенню.

В залежності від особливостей формування молекул емульгатори поділяються на аніонактивні(гідрофільна частина молекули  в розчині несе негативний заряд),катіонактивні(гідрофільна частина несе позитивний заряд),амфотерні(заряд змінюється зі зміною рН розчину)і неіоногенні(взагалі не іонізують в розчинах). До числа аніонактивних емульгаторів відносять мила,алкілсульфати,також має широке застосування лаурилсульфат,альгінати. До катіонактивних емульгаторів відносять інвертні(кислі) мила,наприклад четвертинні амонієві солі,застосовуються для зовнішніх емульсій з дьогтю і кам’яновугільної смоли. Прикладами амфотерних емульгаторів можуть слугувати білки,неіоногенних-холестерин,спени,твіни,жирні спирти.

За типом утворюваних  емульсій емульгатори поділяються на гідрофільні,утворюючі емульсії типу м/в і олеофільні,утворюючі емульсії типу в/м. До числа гідрофільних емульгаторів відносяться білки,камеді,слизи,декстрини,крохмаль,агар-агар,лецетин. До групи олеофільних відноситься мила двох-і трьохвалентних металів,стерини,аміди жирних кислот,високомолекулярні атомні спирти.

За механізмом дії емульгатори в свою чергу поділяються на:1)власне поверхнево-активні речовини,які стабілізують емульсії головним чином за рахунок різкого зменшення поверхні натягу на міжфазній границі;2)гелеутворювачі,які стабілізують емульсію шляхом утворення міцних адсорбованих плівок на межі поділу фах;3)емульгатори змішаної дії.

За медичним призначенням емульгатори поділяються ті,які використовуються в емульсіях для зовнішнього застосування і в емульсіях для внутрішнього вживання. До першої групи відносяться в основному олеофільні емульгатори,а також солі нафтенових кислот,агар-агар,казеїн,до другої – лецетин,камеді,пектинові речовини,твіни,желатин,желатоза.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.1Гідрофільно-ліпофільний  баланс

Ефективність будь-якого  емульгатора характеризується спеціальним числом –гідрофільно-ліпофільним балансом(ГЛБ). Під ГЛБ слід розуміти співвідношення двох протилежних груп молекул – гідрофільної та гідрофобної(ліпофільної).

Числа ГЛБ різноманітних  ПАР вираховують за спеціальними формулами як суму групових чисел  або визначаються експериментально. Чим більше в більше  в молекулі ПАР варіює гідрофільна частина над гідрофобною,або інакше кажучи,чим більше баланс зміщений в сторону гідрофільності,тим вище число ГЛБ.

Числа ГЛБ для всіх відомих  ПАР складають шкалу(шкала Гріффіна) від 1 до 40. Число 10 являється наближеною межею між ліпофільними і гідрофільними  ПАР. Малорозчинні емульгатори,які  приймають участь в утворені  емульсій типу в/м,характеризуються числами  ГБЛ нижче 10. Чим вище число,тим  більша схильність до утворення емульсії типу м/в. (табл.2 додатки)

Шкала ГЛБ,котра слугує в  основному для вибору емульгатора  має значення і для визначення  іншого використання ПАР. Наприклад  ПАР при значенні ГЛБ=1-3 повинні  бути піногасниками,при 3-6- емульгаторами  в/м,при 7-8 – миючими засобами,при 8-13 емульгаторами м/в,при 13-15 – детергентами,вище 15-солюбілізаторами.

 

 

 

 

 

 

 

2.2 Іоногенні емульгатори

Іоногенні емульгатори являють  собою: аніонні або катіонні ПР. Перші,дисоціюють у воді,утворюють негативно зарядженні,другі  – позитивно зарядженні іони.

Для приготування аптечних емульсій особливо широко використовуються камеді. Застосовуються також пектинові  і слизисті речовини. За своєю природою  вони були віднесені до аніоноактивних емульгаторів,оскільки всі вони являють  собою солі поліарабінової (камеді) і інших поліуронових кислот. У  зв’язку з цим  не виключена можливість,що у високому емульгуючому ефекті цих речовин,незважаючи на адсорбовану плівку,важливу роль відіграє також подвійний електричний шар (ПЕШ),який утворюється на поверхні краплин в результаті іонізації присутніх іоногенних груп.

КАМЕДІ. Утворені  камедями на поверхні розділу фаз адсорбовані плівки відрізняються високою пружністю і міцністю.

Аравійська камедь(Gummi arabicum),гуміарабік. Являється імпортним продуктом. Добувається з декількох видів африканських акацій. Кращі сорти - злегка жовтуваті,напівпрозорі шматки. Гірші сорти сильно забарвленні і вміщують забруднення(шматки землі,гілок,кори). Аравійська камедь розчинна в подвійній кількості води повільно,але повністю утворює густу клейку рідину. Це найбільш давно застосований емульгатор для приготування аптечних емульсій. Ефективність емульгування залежить від сорту камеді. Кращі сорти дають високодисперсні емульсії,які вміщують до 64% кульок діаметром 2,5мкм. На 10 частин масла береться 5 частин камеді.

Абрикосова камедь(Gummi armeniaca). Запропонована З.М Уманським(1943). Камедь виступає з надрізів і тріщин стволів і гілок абрикосових дерев. У великій кількості заготовлюється в Середній Азії. Офіційний препарат являє собою світло-жовті або жовті,тверді,ламкі,прозорі шматки з раковистим зламом. Являється повноцінним аналогом гуміарабіки,так як повністю розчинний у воді і дає повністю прозорий білий порошок. На 10 частин масла беруть 3-4 частини камеді.

Трагакант(Gummi Tragacanthae). Високоефективний емульгатор. На 20 г масла можна брати 2 г трагаканту в тонкому порошку. Застосовується рідко,так як смак цих емульсій нагадує смак початкових масел(мала ступінь дисперсності). Дуже хороший є  комбінування трагаканту з гуміарабіком. Це найстаріший в фармацевтичній практиці складний емульгатор,який дає високодисперсні і стійкі емульсії.

Рослині слизи являють собою речовини,близькі до полісахаридів. Слизи утворюються в результаті “слизового” переродження клітин епідермісу(наприклад, у сім’ях льону),окремих клітин,розкиданих в тканинах рослинного організму,слизових клітин в коренях алтеї і міжклітинній рідині(у водоростей). Набухаючи у воді,слиз утворює в’язкі розчини.

Слиз салепу(Mucilago Salep). Слиз салепу характеризується високою стабілізуючою здатністю. Для емульгування 10 г масла потрібно лише 1 г порошку салепу,попередньо перетвореного на слиз.

Пектинові речовини широко розповсюдженні в рослинах:в овочах,плодах,листах,коренях. Вони входять до складу клітинних стінок,склеюючи сусідні клітини між собою. Одним з характерних властивостей пектинових речовин являється їх висока желатинуюча здатність. Пектинові речовини - високомолекулярні полімерні речовини. Їх структурна основа – частково етерифікована метиловим спиртом полігалактуронова кислота.

Пектин(Pecticum). Продукт призначений в харчовій промисловості,досліджувався в якості аптечного емульгатора ще в 1933 році А.Л Каталхерманом. Для зниження надто активної желатинуючої здатності пектин краще використовувати в поєднанні з абрикосовою камеддю(1:1)

 

 

2.3 Неіоногенні емульгатори

Неіоногенні ПАР- речовини,молекули яких здатні до дисоціації. Їх дифільні молекули в якості полярних груп,обумовлюючі  їх розчинність,вміщують зазвичай гідроксильні і ефірні групи.

Сучасний каталог неіоногенних емульгаторів досить значний.

Крохмаль у вигляді клейстеру виявився непоганим стабілізатором аптечних емульсій.

Крохмальний клейстер(Mucilago Amyli). Для приготування аптечних емульсій запропонований Н.Г Гойхман(1939). Для емульгування 10 г масла потрібно 5 г крохмалю  у вигляді клейстеру. Більшу частину сухої маси крохмалів (97,3-98,9%) складають полісахариди крохмалю,решта – домішки:білкові речовини(0,28-1,5%),клітковина(0,2-0,69%) і зольні речовини(0,30-0,62%). В крохмалі,який був отриманий із злаків,знайдені невеликої кількості вищі жирні кислоти і 2-гліцеринофосфорна кислота. Клейстеризація зовнішньо виражається в сильному набуханні крохмальних зерен,їх розриві і утворені  в’язкого гідрозоля.

Целлюлоза і її похідні. Подібно крохмалю,молекулярні ланцюги целлюлози побудовані із залишків глюкози,але відрізняються просторовим положенням цих ланцюгів. Завдяки наявності гідроксильних груп целлюлоза здатна етерифікуватися,утворюючи похідні,які володіють високою стабілізуючою здатністю.

Метилцелюлоза являє собою  метилові ефіри целюлози різного  ступеня етерифікації;розчинна у  воді.

Карбоксиметилцелюлоза являє  собою ефір целюлози і гліколевої кислоти. Застосовується у вигляді  натрієвої солі,оскільки сама карбоксиметилцелюлоза  у воді нерозчинна.

Метилцелюлоза і натрій – карбоксиметилцелюлоза для приготування аптечних емульсій використовуються у вигляді 1-2% розчинів.

Твіни і спени. Синтетичні похідні сорбітану. Застосовуються в кількості 5-10% до об’ємної маси емульсії. В фармакологічному відношенні вони не шкідливі.

Емульгатор Т-2. Диефір тригліцерину. Воскоподібна,тверда(при 20◦С)жовтого або світло-коричневого кольору. Отримують шляхом етерифікації тримеру гліцерину жирними кислотами з 16-18 атомами вуглецю(або лише стеаринової кислоти)при 200◦С.

В якості загального положення  слід вказати ,що емульгуюча дія неіоногенних ПАР тим вища,чим краще збалансовані полярні і неполярні частини  молекули емульгатора між обома  фазами емульсії.

Молекули емульгатора  Т-2 можна віднести до добре збалансованих,оскільки для отримання 100 мл стійкої 10% емульсії його витрачається лише 1,5г. Правило  збалансованості поширюється і  на іоногені емульгатори. При цьому  у випадку збалансованість визначається з одного боку,довжиною вуглеводневого ланцюга,а з іншої – спорідненістю  групи до води.