Медико-біологічні властивуості емульсій

Схожого роду рідини можуть утворювати два типа емульсій:

      Дисперсна  фаза     Дисперсне середовище    Типи і назви емульсій

        Масло                              Вода                      Масло в воді(скорочено М/В-

                                                                               емульсія першого роду(пряма)

        Вода                                Масло                   Вода в маслі(В/М)- емульсія

                                                                               другого роду(зворотна)

Типи  емульсій які утворюються  залежить від співвідношення об’ємів  водної і масляної фази,умов емульгування і інших факторів.

Типи емульсії-М/В та В/М- мають в фармацевтичній практиці вагоме значення. Емульсії типу М/В  легко змішуються з водою і  багатьма водними розчинами,але  не змішуються з маслом і маслянистими рідинами або маслянистими розчинами.И навпаки,емульсії типу В/М легко змішуються з маслом і іншими неполярними рідинами і зовсім не змішуються з водою і більшістю водних розчинів.

При однаковій концентрації дисперсної фази обидва типи емульсій сильно відрізняються в’язкістю. Емульсії типу М/В в більшості випадків бувають в’язкими –мазеутворюючими або ще більш щільної структури. При прийомі всередину емульсії типу В/М, вони  швидко змішуються з шлунковими соками і зазвичай легко засвоюються організмом. Емульсії типу В/М поводять себе аналогічно жиру і для рівномірного розподілення в шлункових соках потребують додаткового емульгування і тривалого часу. Як правило,емульсії зворотного типу при прийомі всередину повільно всмоктуються і діють слабше.

При нанесенні на шкіру  емульсії типу В/М легше проникають крізь епідермальний шар і  часто здатні до глибокого проникнення  в тканини. Емульсії типу М/В,схожі  на більшість водних рідин,погано всмоктуються шкірою.

В фармацевтичній практиці емульсії застосовуються досить широко. Емульсіонні системи трапляються  в не тільки в складі рідких ліків  для внутрішнього чи зовнішнього  застосування,але і в складі мазей,суппозиторіїв,пілюль,ін’єкцій і інших лікарських форм.

Використання водонерозчинних  рідин у вигляді емульсій з  водою дозволяє зробити їх не тільки більш зручними для застосування,але  і терапевтично більш ефективними  при застосуванні  як внутрішньо ,так і зовнішньо. Емульгування легко  вирішує питання зручного і достатньо  точного дозування рідин,які не змішуються з водою,і в більшості  випадків значно  допомагає покращити  їх смак,що особливо важливо в дитячій  практиці. Застосування емульсій дозволяє в багатьох випадках пом’якшити подразнюючу  дію на слизову оболонку рота,стравоходу і шлунка цілого ряду лікарських речовин.

                                                                             

 

 

1.2Методи визначення типу  емульсій

Якщо тип емульсії невизначений,його легко можна встановити одним  з наступних способів:1)змішування з водою;2)забарвлення однієї  з фаз;3)нанесення на парафінову пластинку.

Перший спосіб:невелику порцію випробуваної емульсії змішують з водою. Якщо емульсія рівномірно розподіляється по всьому об’єму води,то - вода  дисперсійне середовище,і дана емульсія відноситься до першого типу (М/В). Якщо ж випробовувана емульсія з водою не змішується,це емульсія другого типу(В/М)

Другий спосіб:невеликих об’єм емульсії,яку ми досліджуємо,змішують на предметному склі з фарбою,розчинною лише в одній з рідин,наприклад метиленовий синій,розчинний лише у воді. Після цього емульсію розглядають під мікроскопом. У випадку емульсії  М/В дисперсійне середовище –вода- забарвиться у блакитний колір і будуть помітні незабарвлені «кульки»- краплини масла. У випадку емульсії зворотного типу крупинки барвника  метиленового синього залишаться на поверхні емульсії,так як фарба,нерозчинна в маслі,не зможе проникнути до краплин води і зафарбувати їх. При застосуванні фарби,розчинної в маслі,наприклад Судану III,буде спостерігатися зворотна картина.

Третій спосіб:При нанесені на скляну пластинку,вкриту шаром парафіну,капля емульсії розтікається,якщо дисперсним середовищем є масло(емульсія В/М),і не розтікається,якщо дисперсійним середовищем слугує вода(емульсія М/В). 

 

 

 

 

 

1.3Емульсії як дисперсні  системи

Основною проблемою в  технології емульсій є їх фізична стабілізація. Емульсіям характерна нестійкість,як дисперсним системам з розвиненою поверхнею  поділу фаз і надлишком вільної поверхневої енергії. Розрізняють наступні види нестійкості:

1)термодинамічну,або агрегативну,яка проявляється у вигляді коалесценції(злипання)краплин. Коалесценція протікає в дві стадії:перша флокуляція(зчеплення),коли краплинки дисперсної фази утворюють агрегати;друга-власне коалесценція,коли агреговані краплі з’єднуються в одну велику;

2)кінетична,яка проявляється внаслідок осадження (седиментації)або спливання(кремаж)частинок дисперсної фази під впливом сили тяжіння,згідно закону Стокса;

3)обертання фаз(інверсія)- зміна типу емульсії від В/М до М/В і навпаки. На інверсію впливають об’ємне відношення фаз,природа емульгатора,концентрація і гідрофільно-ліпофільний баланс(ГЛБ) емульгаторів,способи приготування емульсії.

Теоріям стабілізації емульсії присвячена велика кількість робіт,але  для фармацевтичної технології практичний інтерес представляють роботи академіка  П.А.Ребіндера і його школи. Він висунув і розробив теорію про вплив двох факторів на стабільність системи структурно-механічного бар’єра і термодинамічної стійкості.

При отриманні емульсій різко  зростає поверхня розділу М/В  і вільна міжфазна енергія,що збільшує агрегативну нестійкість емульсій. Однак з підвищенням дисперсності зростає ентропія системи. Згідно другому закону термодинаміки  процеси,при яких ентропія системи зростає,можуть проходити самовільно. Із-за цього характер процесів,які протікають в емульсіях(диспергування і коалесценція),буде залежати від збалансованості приросту окремої вільної  міжфазної енергії і ентропії.

Існує деяке граничне значення міжфазного натягу(σᵐ)нижче якого підвищується міжфазна енергія,утворювана при диспергуванні краплин,повністю компенсується підвищенням ентропії системи. Такі емульсії термодинамічно стійкі,диспергування в них протікає самовільно,без зовнішніх механічних сил за рахунок теплового руху молекул(при кімнатній температурі) σᵐ≈ 10ˉ³ Дж/м². Згідно з цим всі дисперсні всі дисперсні системи були розділені на дві групи:ліофільні,для яких σ< σᵐ,і ліофобні,для яких σ> σᵐ.

Ліофобні емульсії агрегативно  нестійкі.Їх стабільність слід розуміти як час існування самих емульсій. Їх нестійкість зростає зі зменшенням розмірів частинок дисперсної фази і  зі збільшенням їх  числа в  одиниці об’єму. Для надання агрегативної стійкості ліофільним емульсіям  необхідно введення додаткового  стабілізуючого фактора. Значна стабілізація ,яка запобігає флокуляції,коалесценції і кінетичній нестійкості,може бути досягнута,якщо  в об’ємі дисперсного середовища і на межі поділу фаз виникає структурно-механічний бар’єр,який характеризується високим значенням структурної в’язкості.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.4Емульсії як лікарська  форма

Емульсії перспективні для  застосування в медицині,так як в  них можна поєднувати не змішувані  рідини,маскувати неприємний смак,регулювати біодоступність лікарських речовин,запобігти подразнюючій дії  на шкіру і слизові,властиво окремим лікарським речовинам. Жиророзчинні лікарські речовини у складі емульсій м/в легко всмоктуються в організмі. Емульсії можна рекомендувати як основу для створення препаратів,оскільки в їх склад можна вводити гідрофільні і ліпофільні лікарські речовини.

За способом застосування їх можна розділити на емульсії для  місцевого,перорального застосування і парентерального введення.

Екстемпоральні емульсії докладно описані в книжках то технології ліків і в Державній  фармакопеї. Для їх приготування застосовують емульгатори тваринного і рослинного походження. Ці емульсії швидко розшаровуються і мають обмежений термін зберігання.

Останні досягнення науки  в області пошуку нових емульгаторів і теорії стабілізації створюють  предпосилання для розвитку емульсій як готових лікарських препаратів. Згідно вимогам НТД вони повинні мати визначений термін зберігання(зазвичай не менше двох діб),зберігати стабільність(стійкість),передбаченні показники якості,а також споживацькі потреби.

Стабільність емульсій можна  розділити на три види:фізичну,хімічну  і мікробіологічну. Розглянемо хімічну і мікробіологічну стійкість(про фізичну мова йшла в підрозділі 1.3)

Хімічну стабільність слід розуміти як стабільність лікарських речовин,так і відсутність хімічних реакцій між інгредієнтами емульсії. Хімічна нестійкість може віддзеркалюватися  на фізичній стабільності емульсій,котрі  можуть порушуватися внаслідок омилення,окиснення,гідролізу складових компонентів,їх взаємодіє між собою і з матеріалом упаковки.

Масла і вуглеводи,які  використовуються в складі емульсій,часто  представляють собою природні речовини тваринного і рослинного походження. Вони можуть бути легко зруйновані при окисленні і гідролізі. Масла,за виключенням вазелінового,являють собою тригліцериди з високим вмістом ненасичених жирних кислот,схильних до аутоокислення. Окислення протікає  у вигляді ланцюгової реакції,каталізуємої світлом,теплом,слідами важких металів. При цьому  утворюються перекиси,гідроперекиси,альдегіди,кетони з неприємним запахом і смаком. Жири гіркнуть. На швидкість окислення масляної фази впливає ступінь розчинності кисню,котрий може потрапляти з повітря при емульгуванні.

З метою хімічної стабілізації емульсії рекомендовано зберігати  при низьких температурах,захищати від дії повітря,світла і вводити антиоксиданти:бутилокситолуол,бутилоксианізол,пропілгаллат,аскорбілпальмітат та ін. Важливо також передбачити технологічні процеси,які попереджують загазованість емульсій.

Гідролітичному розщепленню  перешкоджає вибір відповідного рН  середовища,а легко окислювальні або омилюючі речовини можна захистити солюбілізацією міцелами емульгатора. Для запобігання реакції між інгредієнтами емульсій і матеріалами упаковки,остання повинна бути виготовлена із інертного матеріалу,бажано з нейтрального скла.

Важливою умовою,яка визначає якість фармацевтичних емульсій,являється  мікробіологічна стабільність,яка  залежить від мікробної чистоти. Так як і для інших  ліків,для  емульсій вона залежить від забруднення  мікробами допоміжних речовин і  упаковки,від умов отримання,гігієни  обслуговуючого персоналу. Слід пред’явити високі вимоги  до мікробної чистоти  таких емульгаторів,як альгінати,желатин,желатоза,котрі  можуть слугувати носіями різних мікроорганізмів. Існують визначенні рекомендації:не більше 100-1000 аеробних непатогенних бактерій на 1 мл,не більше 100 дріжджових  і пліснявих грибів і відсутність патогенних мікробів. Загальна кількість мікроорганізмів не повинно перевищувати 1000.

Емульсії вміщають воду,яка  являється сприятливим середовищем  для розвитку мікробів. З метою  запобігти цьому в емульсії вводять  консерванти і антисептики:ефіри  п-окибензойної кислоти (парабени),кислоти,феноли. Їх антибактеріальний ефект залежить від гідрофобних властивостей консервантів,які визначають схожість їх молекул з мембранами мікробних тіл,і концентрації консервантів в водному середовищі. Однак зі збільшенням їх гідрофобних властивостей консервантів ефект знижується внаслідок перерозподілу консервантів в масляну фазу,в міцели ПАР,за рахунок взаємодії з допоміжними речовинами. У зв’язку з цим рекомендується суміш добре розчинного у воді ніпагіну і більш активного ,але менш розчинного у воді ніпазола. Необхідно також враховувати,що в лужному середовищі парабени гідролізують з втратою консервуючої здатності.

Кислоти(бензойну і аскорбінову)рекомендується застосовувати при рН менше 5,так як їх активність знижується з збільшенням ступеня дисоціації . Зі зниженням рН збільшується процент більш активної недисоційованої форми,однак,як і в випадку парабентів,консервуючий  ефект при цьому знижується за рахунок підвищення солюбілізації в міцелах ПАР і розчинності в маслах. При чому рослинні масла-кращі розчинники для консервантів,ніж мінеральні.

З нових консервантів можна  рекомендувати солі четвертинних аммоніевих і піридинових зєднань.Ефективним вважається консервант,котрий забезпечує гибель 99% бактерій за 3 тижні і не збільшує кількість грибів на протязі 6 тижнів.

При розробленні складу емульсій,консерванти ,які застосовуються при цьому,не повинні цілком замінювати міру забезпечення  мікробної чистоти допоміжних речовин і емульсій в цілому.

 

 

6. Біодоступність лікарських речовин із емульсій

Біодоступність – це відносна кількість лікарської речовини,яка  досягає системного кровоточу(ступінь  і швидкість всмоктування,з якою цей процес відбувається). Щоб лікарська  речовина потрапила в кров,повинно  відбутися її вивільнення з лікарської форми,взаємодією з біообєктом і  транспорт через біомембрани.

Емульсії в залежності від поставлених цілей повинні  сприяти або швидкому і повному  вивільненню лікарської речовини або  забезпечувати пролонгацію їх  дії. Оскільки емульсії – багатофазні  дисперсні системи,які можуть входити  різноманітні допоміжні речовини,то вони дозволяють регулювати вивільнення  і всмоктування лікарських речовин. Щоб цілеспрямовано впливати на БД(біодоступність) лікарської речовини з емульсії,необхідно враховувати:

● ліпофільність лікарської речовини;

● стан,в якому знаходиться  лікарська речовина в емульсії(у  вигляді розчину,суспензії або  заемульговано);

● місце локалізації лікарської речовини(вода,масло,а також рідкокристалічна фаза ПАР)

В залежності від цих моментів слід підбирати технологічні прийоми,регулюючі  БД лікарської речовини.

Тип емульсії і властивості  дисперсного середовища мають значний вплив на вивільнення гідрофільних і ліофільних лікарських речовин. Для вивільнення лікарської речовини з внутрішньої фази  емульсій існує енергетичний бар’єр у вигляді дисперсного середовища, котрої речовина погано змочується або в якій воно не розчинне. При цьому проявляється ефект сповільнення швидкості вивільнення лікарської речовини. По цій причині для пролонгації дії гідрофільних лікарських речовин рекомендують емульсії в/м і навпаки. Однак цей ефект проявляється неоднаково  для емульсій м/в і в\м. Масляне середовище – більш вагомий бар’єр для транспорту гідрофільних лікарських речовин,на відміну від водних для ліофільних. Це обумовлено наявністю в водному середовищі ПАР,котрі в силу змочуючи і солюбілізуючих властивостей забезпечують транспорт ліофільних лікарських речовин до біомембрани.