Фармакотерапи́я

Критериями эффекта или нежелательного действия служат лишь те изменения  в состоянии больного, которые  могут быть поставлены в обоснованную связь с применением лекарственного средства. Так, например, убедительным показателем антикоагулянтного  действия гепарина является удлинение  времени свертывания крови.

Сравнительная ценность клинических, инструментальных и лабораторных методов  исследования как средств объективного контроля фармакотерапии определяется степенью специфичности выявляемых с их помощью изменений для  действия данного препарата. Преимущества имеют методы, позволяющие количественно  характеризовать контролируемые изменения, но лишь при условии не меньшей  их специфичности. Так, например, контроль насыщения дигоксином по динамике клинических  проявлений сердечной недостаточности  и изменений ЭКГ более адекватен  и лучше способствует выявлению  дигиталисной интоксикации, чем по динамике концентрации препарата в  крови, которая выражается количественными  параметрами, но не отражает действия дигоксина на миокард.

Ошибки при оценке действий лекарственного средства наиболее часто связаны  с недостаточным учетом того обстоятельства, что выявление изменений, ожидаемых  от его действия, само по себе не доказывает причинную связь этих изменений  с фармакологическим эффектом данного  препарата. Динамику наблюдаемого признака могут обусловить еще и такие  причины, как психотерапевтический эффект, аналогичный эффекту Плацебо, смежный эффект применяемого одновременно другого средства (например, исчезновение экстрасистол при действии антиангинального, а не антиаритмического, препарата, применяемого одновременно), а также не связанное с лечением восстановление нарушенных функций или регресс патологического процесса вследствие начавшегося выздоровления или ремиссии болезни. Правильная оценка связи признаков улучшения в состоянии больного с действием лекарственных средств позволяет своевременно пересмотреть показания к отдельным средствам, отменить ненужные (например, при достаточности смежного эффекта) или заменить на более эффективные.

Обоснование отмены и отмена лекарственных средств завершают фармакотерапию или какой-то ее этап. Продолжение Ф. после выздоровления больного противопоказано. В процессе комплексной Ф. необходимость отмены определенного лекарственного средства или их комбинации обосновывается достижением цели Ф., что обычно связано либо с завершением патологического процесса (для средств этиотропного и патогенетического лечения), либо с восстановлением или компенсацией какой-либо функции, нарушение которой послужило показанием к назначению данного препарата. Кроме этого, обоснованием отмены лекарственного средства в процессе терапии могут быть: снижение или исчезновение терапевтического эффекта, обусловленное особенностями фармакологического действия препарата или формированием в течение болезни необратимых изменений в органах-мишенях; преобладание на каком-то этапе терапии противопоказаний над показаниями к назначению лекарственного средства по динамике патологического процесса или и связи с возрастанием по времени риска опасных последствий применения препарата (частным случаем такого обоснования отмены является завершение курса для препаратов с регламентированной курсовой дозой или длительностью применения); проявление токсического или побочного действия лекарственного средства, исключающее возможность замены препарата (например, дигиталисная интоксикация является абсолютным противопоказанием к применению всех сердечных гликозидов).

Отмена лекарственного средства абсолютно  противопоказана, если оно является единственным средством поддержания  жизненно важных функций — дыхания, кровообращения, обмена веществ. Противопоказанием  к отмене препарата может быть и предполагаемая в связи с  его отменой декомпенсация функций, обеспечивающих адаптацию больного к окружающей среде.

При некоторых болезнях, а также  врожденных и приобретенных патологических состояниях возникает необходимость  в так называемой поддерживающей фармакотерапии на длительное время, иногда пожизненно. Это имеет место в  случаях, когда лекарственное средство применяется как средство заместительной фармакотерапии (например, инсулин  при сахарном диабете), при формировании лекарственно-зависимого варианта течения  болезни с угрозой летального исхода вследствие отмены препарата (например, глюкокортикоидов при гормонально-зависимом  течении бронхиальной астмы), а также  при коррекции устойчивых функциональных нарушений, существенно влияющих на адаптацию больного к окружающей среде и на прогноз болезни (например, пожизненное применение сердечных  гликозидов у больных с хронической  сердечной недостаточностью при  пороке сердца).

При показаниях и отсутствии противопоказаний к отмене лекарственного средства врач определяет необходимый темп отмены с учетом того, что изменения в  организме, вызванные препаратом, могут  приобрести патогенное значение в случае одномоментного прекращения его  приема — так называемый синдром  отмены. В наибольшей степени это  относится к лекарственным средствам, действующим на уровне систем регуляции  со структурами обратной связи (см. Функциональные системы), прежде всего к гормонам и средствам медиаторного действия. Так, например, при отмене длительно применявшихся глюкокортикоидов возможно развитие надпочечниковой недостаточности (из-за недостатка адренокортикотропного гормона); внезапная отмена клофелина у больных гипертонической болезнью бывает причиной тяжелых гипертензивных кризов и т.д. Возможные варианты отмены включают: прекращение введения лекарственного средства, что возможно для подавляющего большинства препаратов в случае кратковременного их применения; отмену путем постепенного снижения суточной дозы в сроки, необходимые для регресса функциональных изменений, сопутствующих фармакологическому эффекту (например, повышенной чувствительности адренорецепторов в связи с применением симпатолитиков или адреноблокирующих средств), или для восстановления подавляющейся лекарством функции (например, секреции адренокортикотропного гормона, подавлявшейся введением глюкокортикоидов); отмену «под прикрытием» другого фармакологического препарата, препятствующего развитию нежелательных последствий отмены (например, отмена глюкокортикоидов на фоне применения «гормонсберегающих» противовоспалительных, иммунодепрессивных или других средств. Каждый из перечисленных вариантов выбирают с учетом прогноза так называемого синдрома отмены на основе конкретных данных о фармакодинамике препарата и функционального состояния систем, участвовавших в проявлениях фармакологического эффекта.

Особенности фармакотерапии у детей и лиц пожилого возраста. До середины 20 в. особенности Ф. изучались в основном у детей, и лишь в 60-х гг. в рамках возрастной фармакологии выделилось гериатрическое направление.

Фармакотерапия у детей отличается более сложным подходом к определению ее тактики, т.к. по характеру взаимодействия с большинством лекарственных средств организм ребенка приближается к взрослому организму лишь к 12—14 годам. Различия в состоянии систем, реагирующих с лекарством и определяющих его транспорт, метаболизм и выведение в разные периоды постнатального развития ребенка, столь существенны, что исключают какую-либо стандартизацию в тактике Ф. у детей без учета степени развития этих систем на данный возрастной период.

Более всего особенности взаимодействия организма с лекарственным средством  выражены у новорожденных и грудных  детей. Для биодоступности препаратов в энтеральных лекарственных  формах существенное значение в эти  периоды имеют богатство кровеносной  и лимфатической васкуляризации желудка и кишечника, низкая кислотность  желудочного сока (в 3—4 раза ниже, чем  у взрослых), высокая проницаемость  пор кишечной стенки для крупных  молекул. В целом эти особенности  облегчают пассивный транспорт  лекарственных средств, особенно алкалоидов (кофеина и др.), в то время как  биодоступность лекарств, требующих  активного транспорта, у грудных  детей снижена (хуже всасываются, например, тетрациклин, рибофлавин, ретинол). Количество альбуминов в плазме новорожденных  и грудных детей меньше, чем  у взрослых, при этом многие лекарственные  средства менее прочно связываются  белками и легче вытесняются  естественными метаболитами, например билирубином. Это создает условия  для повышенной десорбции (освобождение от связи с белком) лекарственных  средств, связываемых белками (дигоксин, сульфаниламиды и др.), и увеличения свободной фракции препарата  в крови с соответствующим  возрастанием действия вплоть до токсического, что особенно важно учитывать  при гипербилирубинемии новорожденных  и при сочетанном применении лекарственных  средств, конкурентно связываемых  белками плазмы. Некоторые препараты  тем медленнее выводятся из крови, чем младше ребенок. Так, период полувыведения  из крови сибазона у недоношенных новорожденных в 2 раза длительнее, чем у доношенных, и в 4 раза длительнее, чем у детей 4—8 лет.

Распределение лекарственных средств  в организме ребенка происходит по тем же закономерностям, что у  взрослого, но проникновение большинства  их в различные органы, включая  головной мозг, у новорожденных и  грудных детей выше, чем у детей  старшего возраста, из-за незавершенного развития гистогематических барьеров. Этим обусловлено, в частности, повышенное поступление в мозг различных  жирорастворимых лекарственных  средств, в т.ч. ряда снотворных, угнетающее действие которых на мозг новорожденных  более выражено, чем у взрослых. В то же время многие из этих лекарственных  средств в меньшей степени  сорбируются тканью мозга, т.к. у  новорожденных она содержит меньше липидов. Особенности кинетики водорастворимых  лекарственных средств определяются большим объемом внеклеточной воды в организме новорожденных и  грудных детей, а также высоким  темпом обмена внеклеточной воды (почти  в 4 раза более высоким, чем у взрослых), что способствует более быстрому выведению препаратов.

Метаболическая инактивация лекарственных  средств у детей ограничена в  связи с меньшей массой паренхимы  печени, низкой активностью окислительных  ферментов и системы детоксикации путем образования конъюгатов с  глюкуроновой кислотой, завершающей  свое становление только к 12 годам. У новорожденных установлены  также качественные отличия в  биотрансформации ряда лекарственных  средств (например, аминазина, сибазона, промедола), характеризующиеся образованием метаболитов, не обнаруживаемых у детей  старшего возраста и у взрослых. Обилие исключений из установленных  у взрослых закономерностей требует  знания особенностей биотрансформации отдельных препаратов. Известно, например, что у новорожденных и грудных  детей значительно замедлен метаболизм амидопирина, бутадиона, сибазона, левомицетина, морфина и ряда других препаратов. Достаточно обоснованным следует считать  положение, согласно которому у детей  скорость метаболизма лекарственных  средств, завершающегося образованием конъюгатов с серной кислотой, существенно  не отличается от таковой у взрослых, и для лекарственных средств, инактивируемых в результате образования  конъюгатов с глюкуроновой кислотой, метаболизм тем медленнее, чем меньше возраст ребенка.

Выведение лекарств почками у новорожденных  и детей первого года жизни  в целом замедлено как из-за более низкой, чем у взрослых, клубочковой фильтрации (по выделению  креатинина — примерно в 2 раза) и  меньшей проницаемости базальной  мембраны почечных клубочков, так и вследствие незавершенного развития ферментных систем, обеспечивающих экскрецию в канальцах почек лекарств и их метаболитов. Некоторые препараты, например бензилпенициллин, у детей уже в возрасте 2—3 мес. выводятся с такой же скоростью, как и у взрослых.

При выборе лекарства, кроме особенностей его фармакокинетики у детей, учитывают и особенности его  фармакодинамики, которые зависят  от уровня развития систем, определяющих реализацию фармакологического эффекта  в данном возрасте ребенка. Так, например, гипотензивное действие ганглиоблокаторов  у детей первых двух лет жизни  проявляется слабо, у грудных  детей ослаблен гипертензивный эффект эфедрина при выраженном влиянии  на АД мезатона и т.п. Терапевтическую  значимость ожидаемого фармакологического эффекта соотносят с риском нежелательных  действий препарата, вероятность и  характер которых не одинаковы у  детей разного возраста и у  взрослых. Так, например, по сравнению  с детьми старшего возраста у детей  первых 3 мес. жизни вероятность развития гемолиза и метгемоглобинемии вследствие применения нитрофуранов, викасола и  других препаратов значительно выше, что обусловлено высоким содержанием  в их крови фетального гемоглобина. Вероятность токсического действия препаратов в эквивалентных (на единицу  массы тела) дозах у новорожденных  и грудных детей для некоторых  лекарственных средств ниже (адреналин, стрихнин), для других — выше (морфин, левомицетин, тетрациклин и др.). С учетом нежелательных действий лекарственных средств И.В. Маркова  и В.И. Калиничева (1980) выделяют группы препаратов, применение которых у  новорожденных не более опасно, чем  в других возрастных группах (пенициллины, макролиды, нистатин, кофеин, фенобарбитал и др.); лекарственные средства, используемые с осторожностью (атропин, аминазин, амидопирин, сердечные гликозиды, эуфиллин, гентамицин, линкомицин); средства, противопоказанные  новорожденным (левомицетин, тетрациклин, канамицин, мономицин, налидиксовая кислота, сульфаниламиды, салицилаты, морфин и  морфиноподобные анальгетики).

Определение дозы препарата у детей  не может быть ограничено поиском  критериев эквивалентности дозе взрослого человека (по массе тела, поверхности тела и др.), так как  метаболизм и выведение лекарственных  средств у. детей могут качественно  отличаться от таковых у взрослых. Средние дозы препаратов определяют из клинического опыта их применения в разных возрастных группах детей. На основании такого опыта устанавливают  общие закономерности дозирования  в единицах массы (граммах, миллиграммах), объема (каплях, миллилитрах), активности на 1 кг массы тела или 1 м² поверхности тела либо на 1 месяц или 1 год жизни ребенка для отдельных лекарственных средств (анаприлин, эуфиллин и др.), а в более сложном выражении — в миллиграммах на 1 кг массы тела для отдельных возрастных периодов (с учетом возрастных изменений систем метаболизма препаратов и реактивности организма ребенка).

Выбор критериев эффекта и средств  контроля лекарственного действия у  детей во всех возрастных группах  ограничен в основном объективными признаками динамики патологического  процесса, синдрома или симптома, т.к. субъективные критерии (информативность  жалоб больного) значительно менее  ценны, чем у взрослых, а у детей  первого года жизни вообще отсутствуют. Ограничено также применение объективных  инструментальных средств контроля, требующих активного участия  больного в исследовании (определенная поза, произвольная задержка или усиление дыхания и др.). Все это создает  трудности для обеспечения контролируемой Ф., особенно у детей раннего возраста. Соответственно повышается значение непрерывного клинического наблюдения за малейшими  отклонениями в состоянии различных  функций и поведении ребенка  на фоне применения лекарственного средства, особенно в ожидаемые сроки его  фармакологического действия.

Отмена лекарственных средств  у детей производится по тем же обоснованиям, что и у взрослых.

Фармакотерапия у лиц  пожилого и старческого возраста приобретает особенности по мере изменений, которые претерпевают при старении организма обмен веществ, барьерные функции тканей, системы метаболизма и выведения лекарств, а также чувствительность к лекарственным средствам различных органов и реактивность организма в целом. Недостаточная осторожность в выборе и дозировании лекарственных средств для больных пожилого возраста является, по-видимому, одной из причин большей частоты у них побочных действий (по данным разных исследователей, у лиц старше 70 лет побочные действия лекарственных средств наблюдаются в 3—7 раз чаще, чем у больных 20—30 лет).

Биодоступность лекарств, применяемых  энтерально в пожилом возрасте, уменьшается  из-за снижения секреторной, моторной и всасывательной функций желудочно-кишечного  тракта. На распределение препаратов влияет характерное для лиц пожилого и старческого возраста снижение содержания воды в организме и  количества альбуминов в крови, уменьшение массы большинства органов, числа  функционирующих кровеносных сосудов  и сужение их просвета, изменение  проницаемости гистогематических  барьеров. Масса паренхимы печени у лиц старше 70 лет уменьшена, антитоксическая функция печени снижена, активность окислительных  ферментов ослаблена. С этим связано  замедление метаболизма лекарственных  средств, в частности тех, инактивация  которых завершается образованием сульфатов. Сокращается и скорость выведения лекарственных средств  почками в связи с ослаблением  энергозависимой экскреции через  эпителий канальцев, уменьшением числа  функционирующих нефронов (у лиц  старше 70 лет их становится на 30— 50% меньше), снижением эффективности  почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации.