Диффузные заболевания соединительной ткани

   Пульс-терапия ГК

   в/в введение сверхвысоких доз метилпреднизолона в дозе 10- 30 /кг/сутки

   в течение 3 дней последовательно

   Цитотоксические и цитостатические средства

   Показания:

• Высокоактивный нефрит
• Тяжелое поражение ЦНС
• Резистентность к предшествующей терапии ГК
• Необходимость усиления иммуносупрессивной терапии при наличии выраженных побочных эффектов ГК
• Реализация стероидсберегающего эффекта
• Поддержание более стойкой ремиссии

 

   Циклофосфамид

   Доза 1-2.5 мг/кг р.о. в сутки в течение нескольких месяцев или в виде

   пульс-терапии в дозе 0.5 (0.75-1) г/м2 поверхности тела (L в ОАК не менее

    3.5т)  с учетом переносимости на протяжении 6 месяцев с последующим

     введением  препарата 1 раз в 3 мес в течение 2 лет

   Азатиоприн

   Показания: индуцированная ЦФ или другими ЦС ремиссия волчаночного

   нефрита; лечение стероидзависимых и стероидрезистентных больных с

   менее тяжелыми вариантами СКВ. Доза 1-3 мг/кг в стуки (L в ОАК 4.5-5 т)‏

   Циклосопорин

   Показания: стероидрезистентный или стероидзависимый ецидивирующий

   НС, тромбоцитопения, анемия, кожные изменения, рефрактерный к ГК

   Полисерозит. Доза 2-5 мг/кг/сутки, р.о.

   Препараты микофеноловой кислоты

   Показания: поддержание ремиссии нефрита, индуцированной ЦФ. Доза

   600 мг/м2 поверхности тела 2 раза в стуки

   Плазмаферез

   Серия из 3 – 5 сеансов ПФ с обязательным сочетанием каждого с пульс-

   терапией МП и(или) ЦФ – «синхронная терапия».

   Показания: СКВ высокой или кризовой активности, высокоактивный

   нефрит, тяжелое поражение ЦНС, криоглобулинемия, наличие АФС,

   резистентного к стандартной терапии.

   Метотрексат

   Показания: нетяжелые, «непочечные» варианты СКВ с резистентным 

   кожным и суставно-мышечным синдромами.доза 7.5-10 мг/м2

   поверхности в неделю р.о. в течение 6 мес. И более.

   Аминохинолиновые препараты

   Показания: в сочетании с ГК для лечения кожно-суставных форм СКВ при

   низкой активности Доза гидроксихинолин 0,1-0,4 г/сутки, хлорохин 0.125-

   0.25 г/сутки 2-4 мес. Затем дозу снижают в 2 раза и продолжают 1-2 года

   Иммуноглобулин человеческий нормальный

   Показания: тяжелые обострения,, неренальная патология

   тромбоцитопения. Доза  0.8-2 г/кг массы.

   Симптоматическая терапия

   Прямые и непрямые антикоагулянты, антиагреганты, гипотензивные ЛС, диуретики

   антибиотики, препараты для лечения остеопороза и др. ЛС.

   ПРОГНОЗ

   При раннем установлении диагноза и длительном лечении 5-летняя

   выживаемость составляет 95-100%, 10-летняя – более 80%.  

   Системная склеродермия – системное полиорганное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся фиброзом кожи, сосудов и внутренних органов, в том числе ЖКТ, легких, сердца и почек и симптоматикой облитерирующего эндартериита в форме распространенного синдрома Рейно.

   Классификация склеродермии

   Выделяют 2 формы:

   -диффузная  – заболевание с диффузным поражением кожи.

   Акросклеротическая- с очаговым поражением кожи.

   Патогенез системной склеродермии

Для системной  склеродермии характерны избыточная продукция  и отложение коллагена и других белков межклеточного вещества в  коже и других органах. Хотя известно, что в развитии заболевания играют роль иммунные механизмы, поражение сосудов и активация фибробластов, патогенез его пока не ясен.

Поражение сосудов

Развитию фиброза  при системной склеродермии предшествует поражение мелких артерий, артериол и капилляров кожи, ЖКТ, почек, сердца и легких. При этом нарушается регуляция кровотока и развивается синдром Рейно, который, как правило, бывает первым признаком заболевания.

Вслед за повреждением эндотелия и базальной мембраны происходят утолщение интимы, сужение просвета сосудов и их облитерация.

По мере прогрессирования этих нарушений число мелких сосудов  уменьшается, что приводит к хронической  ишемии кожи и внутренних органов. При  капилляроскопии ногтевых валиков  выявляют уменьшение числа капилляров, а также расширение и извитость оставшихся капилляров. Разрастание и расширение непораженных капилляров кожи приводит к появлению телеангиэктазий.

Определенную  роль играет сосудистый спазм, поскольку  наступающее вслед за ним восстановление кровотока может запускать механизмы, приводящие к фиброзу и окклюзии сосудов. В развитии сосудистого спазма участвуют вазоактивные вещества. Поражение чувствительных нервов при системной склеродермии также способствует спазму сосудов, поскольку приводит к дефициту сосудорасширяющих нейропептидов.

У многих больных  поражение эндотелия сопровождается повышением уровня фактора свертывания VIII . Связывание фактора фон Виллебранда с субэндотелиальным слоем способствует активации тромбоцитов, выбросу веществ, повышающих проницаемость сосудов, и развитию отека.

Первый  из них вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток, а также хемотаксис и пролиферацию фибробластов, а второй стимулирует  синтез коллагена фибробластами. Эти  и другие цитокины вызывают фиброз интимы, а проникая сквозь пораженный эндотелий, могут приводить к фиброзу адвентиции и периваскулярных тканей.

Повреждение эндотелия и недостаточность  тканевого активатора плазминогена способствуют внутрисосудистому свертыванию  крови и в тяжелых случаях  могут приводить при системной склеродермии к микроангиопатической гемолитической анемии, которая сопряжена с высоким риском ОПН.

Иммунные нарушения  при системной склеродермии

Т-лимфоциты  при системной склеродермии представлены в основном Т-хелперами.

Повышение уровня ИЛ-2, свободных рецепторов ИЛ-2, свободных молекул CD4 и активности аденозиндезаминазы в сыворотке больных свидетельствует об активации Т-хелперов. Кроме того, повышенный уровень ИЛ-2 и свободных рецепторов ИЛ-2 на ранних стадиях заболевания – признак его прогрессирования.

В сыворотке  больных при системной склеродермией  обнаруживают также ИЛ-4 и ИЛ-6.

Иммунорегуляторный  индекс (соотношение лимфоцитов CD4 и CD8) – в крови больных системной  склеродермией – повышен, обычно за счет одновременного снижения числа  лимфоцитов CD8 и повышения числа лимфоцитов CD4.

Определенную  роль в патогенезе заболевания играют молекулы адгезии (включая ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин и Р-селектин), опосредующие взаимодействие Т-лимфоцитов с эндотелием. Показано, в частности, что уровень свободных  молекул адгезии ICAM-1, VCAM-1 и Р-селектина в сыворотке и их экспрессия на фибробластах и эндотелии сосудов кожи тем выше, чем тяжелее течение заболевания.

Кроме того, в  сыворотке больных системной  склеродермией повышаются уровни ИЛ-1 и ФНОα, что может свидетельствовать об активации моноцитов. Наряду с множеством других функций эти цитокины обладают способностью активировать фибробласты.

У больных  системной склеродермией нарушен  не только клеточный, но и гуморальный  иммунитет. Так, примерно у 95% из них  в сыворотке присутствуют антинуклеарные антитела .

Более чем у 90% больных системной склеродермией  возникают хромосомные аномалии (разрывы хроматид, ацентрические  фрагменты, кольцевые хромосомы); эти  аномалии обнаруживают примерно в 30% клеток в митозе

Клиническая картина

 Как  правило, системная склеродермия  начинается постепенно; первыми  ее проявлениями часто бывают  синдром Рейно и отек пальцев  рук.

Синдром Рейно развивается у 95% больных  системной склеродермией; для него характерен преходящий спазм мелких артерий и артериол пальцев рук и ног, иногда – кончика носа и мочек ушей. Во время приступа, который может быть спровоцирован холодом, вибрацией или волнением, кожа сначала бледнеет, затем приобретает синюшный оттенок, а при согревании – краснеет. Побледнение и посинение кожи сопровождается чувством холода и онемением пальцев, а покраснение – болью и покалыванием. Поскольку трехфазное изменение окраски кожи наблюдается не всегда, наиболее надежный признак синдрома Рейно – побледнение пальцев.

При акросклеротической форме системной склеродермии кожные проявления могут появиться спустя месяцы или даже годы после развития синдрома Рейно, при диффузной форме – обычно в течение года. Изредка синдром Рейно остается единственным проявлением заболевания на протяжении двух лет или даже больше.

Кожа. В начале заболевания развивается отек пальцев  и кистей. Иногда при системной  склеродермии он распространяется на предплечья, лицо, стопы и голени, хотя ноги обычно отекают не так  сильно. Стадия отека может длиться  несколько недель или месяцев, а иногда и больше. Отек может быть плотным или оставлять ямку при надавливании; иногда он сопровождается эритемой. Вначале поражение захватывает лишь дистальные, а впоследствии – и проксимальные отделы конечностей.

Постепенно кожа при системной склеродермии уплотняется, утолщается и со временем тесно спаивается с подлежащими тканями (стадия индурации).

При диффузной  форме системной склеродермии поражение  кожи сначала захватывает конечности и в течение нескольких месяцев  или лет распространяется на лицо и туловище. Быстро прогрессирующее (в течение 2 – 3 лет) поражение кожи сопряжено с высоким риском поражения внутренних органов, особенно легких, сердца и почек. Однако обычно кожные проявления достигают максимума через 3 – 5 лет после начала заболевания, а потом постепенно уменьшаются.

Акросклеротическая  форма системной склеродермии прогрессирует  медленнее, захватывая лишь дистальные отделы конечностей и лицо или  только пальцы рук. Однако и при этой форме заболевания выраженность кожных проявлений со временем может нарастать.

При обеих формах системной склеродермии сильнее  всего утолщается кожа дистальных отделов  конечностей. Спустя годы после начала заболевания состояние кожи может  нормализоваться, хотя иногда она становится атрофичной и истонченной.

Туго  натянутая кожа пальцев постепенно затрудняет их разгибание, приводя  к развитию сгибательных контрактур. Иногда на подушечках пальцев и над  костными выступами (на локтях, лодыжках, тыльной поверхности проксимальных  межфаланговых суставов) возникают язвы, которые впоследствии могут инфицироваться. Подкожная клетчатка подушечек пальцев атрофируется, и на них появляются вдавленные рубцы. Иногда происходит резорбция дистальных фаланг.

При системной  склеродермии возможна гиперпигментация кожи конечностей, лица и туловища, даже в отсутствие инсоляции. Участки гиперпигментации могут располагаться вдоль поверхностных сосудов и сухожилий. Могут появляться и участки гипопигментации.

Волосяные фолликулы, потовые и сальные  железы при системной склеродермии атрофируются, из-за чего кожа становится сухой и шершавой.