Наследственные заболевания

2.4. Медико-генетическое консультирование и оценка генетического риска

Успехи, достигнутые медицинской генетикой, позволяют проводить комплекс медико-генетической профилактики врожденной патологии в двух направлениях:

Генотипическое направление включает комплекс мероприятий, направленных на предотвращение передачи мутантного гена или хромосомной мутации в ряду поколений, т.е. от родителей - детям.

Основным подходом в этом направлении является медико-генетическое консультирование семей, отягощенных наследственными болезнями c использованием методов пренатальной диагностики, позволяющих произвести предимплантационный (на уровне яйцеклетки и сперматозоида) или внутриутробный отбор генетически дефектных плодов и их элиминацию с последующими рекомендациями ограничения деторождения носителю патологических генов.

Фенотипическое направление - это комплекс мероприятий, предупреждающих клиническое развитие болезни, снижающих тяжесть ее проявления, без устранения этиологического фактора (без устранения причины).

Одним из реализуемых в этом направлении подходом является проведение профилактического патогенетического лечения при некоторых болезнях обмена. В качестве примера такого подхода является доклинический скрининг новорожденных (неонатальный скрининг) на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз и проведение у выявленных детей патогенетического лечения.

Главным условием при расчете генетического риска является точный диагноз, поэтому так необходимо бывает цитогенетическое заключение, полученное на втором уровне пренатальной диагностики.

При отсутствии такого заключения генетический риск оценивается согласно эмпирическим данным и теоретическим расчетам, основанным на генетических закономерностях.

Консультация врача-генетика, как и врача любого профиля, состоит из нескольких этапов.

Первый этап консультирования начинается с уточнения диагноза болезни. Это требует тесного контакта между генетиком и врачом-специалистом в области той семейной патологии, которая явилась предметом консультирования (акушер, педиатр, невропатолог или др.), т.к. исходным моментом диагностики служит клинический диагноз.

В дальнейшем врач-генетик уточняет диагноз с помощью генетических анализов, использующих генеалогические, цитогенетические, специальные биохимические методы, разработанные именно для диагностики наследственных болезней.

Иногда генетические методы имеют решающее значение в диагностике, например, при болезни Дауна, многих врожденных пороках развития, определении причин бесплодия, некоторых видах патологии признаков пола. В этих случаях исследование кариотипа больного и его родителей становится обязательным элементом диагностики.

При многих наследственных болезнях, например, при геморрагических диатезах, определенное значение имеют данные, полученные генеалогическим и биохимическим методами.

Генетические методы диагностики позволяют различить среди близких по клинике нозологических форм доминантные, рецессивные, аутосомные и сцепленные с полом. Установление типа наследования имеет решающее значение при расчете риска рождения больного ребенка. Зная тип наследования, генетик в ряде случаев может точно установить, что консультирующийся член семьи не является носителем патологического гена, и тем самым устранить его неоправданные подозрения.

Генетические методы дифференциальной диагностики нередко имеют большое значение и для клинициста, помогая расшифровать патогенез болезни, например, при хромосомных болезнях и ферментопатиях.

Для установления типа наследования семейной патологии генетик составляет родословную семьи с использованием условных знаков (например, женщина - обозначается кружочком, мужчина - квадратом). Необходимо наиболее полно, не скрывая, предоставить генетику необходимые данные, в том числе и о родственниках по восходящей и нисходящей линиям, особенно в отношении того супруга, в роду которого наблюдалась семейная патология.

Детально составленная родословная позволяет не только установить тип наследования патологии в данной семье, но и выяснить генотипы некоторых родственников.

На втором этапе консультирования задача врача-генетика заключается в определении риска рождения больного ребенка. Исходным моментом служит родословная обследуемой семьи. При ее анализе возможны 4 ситуации, требующие различного подхода:

Первая ситуация — моногенно наследуемая патология, при которой повторность болезни среди родственников дает возможность выяснить тип наследования в данной семье. В этих случаях при прогнозировании используют методы теории вероятностей и вычисляют теоретический риск рождения больного ребенка.

Вторая ситуация — полигенно наследуемая патология. Болезнь хотя и повторяется среди родственников, но методы теоретического расчета неприменимы и риск устанавливается на основе эмпирических данных.

Третья ситуация — хромосомные болезни, которые в отдельных случаях могут повторяться у потомства супружеской пары.

Четвертая ситуация — спорадические случаи патологии. Чаще всего это случай рождения больного ребенка у здоровых родителей, при котором в родословной не удается найти данных о патологии среди родственников. В такой ситуации специалист всегда предельно осторожен в оценке риска.

Врач-генетик в каждом конкретном случае моделирует генетическую ситуацию и относит ее к определенному типу, позволяющему сформировать и решить задачу по расчету риска.

На третьем этапе консультирования врач-генетик выносит заключение о степени риска возникновения болезни у детей консультирующихся супругов и дает родителям соответствующие рекомендации.

Ответственность врача, рассчитавшего риск, очень велика. От его совета зависит предупреждение родов или рождение ребенка, обреченного при современном уровне медицины на тяжелый физический дефект или психическую неполноценность. Необоснованные рекомендации могут принести страдания ребенку и несчастье семье. На родителей ляжет огромное горе от бессилия помочь больному ребенку. Именно поэтому совет врача-генетика основывается на точных расчетах вероятности рождения больного ребенка при существующей в семье генетической ситуации.

Заключение врач-генетик оформляет в письменной форме, учитывая тяжесть семейной патологии, величину риска рождения больного ребенка и морально-этическую сторону вопроса.

Заключительный этап консультирования — совет врача-генетика — не менее ответственный этап, требующий самого внимательного отношения.

Многие консультируемые пары не подготовлены к восприятию генетической информации. Все обращающиеся в консультацию хотят иметь ребенка и ждут от консультантa положительного ответа. Нередко их запросы нереальны, поскольку они не знают о возможностях консультанта-генетика и ожидают от него практической помощи.

В других случаях супруги хотят проверить положительные прогнозы, основанные на рассказах знакомых, или чувствуют себя виноватыми перед своим мужем или женой.

Все это увеличивает ответственность врача-генетика: каждое слово интерпретируется в желаемом направлении. Если супруги сильно опасаются иметь больного ребенка, то неосторожное слово врача усиливает страх, хотя на самом деле риск может быть небольшим. Наоборот, иногда желание иметь ребенка настолько велико, что даже при высоком риске супруги решают родить его, потому что врач сказал о некоторой вероятности, что он будет здоровым.

Поэтому если достигнуто взаимопонимание между врачом-генетиком и лицами, приходящими на консультацию, то можно надеяться на ее успех.

Консультант-генетик всегда учитывает мотивы, которыми могут руководствоваться люди (эмоциональные, социально-экономические и другие), обратившиеся за консультацией. Однако заключение врача-генетика всегда объективно, хотя и "ситуационно", т.е. генетический риск оценивается с учетом тяжести течения болезни, продолжительности жизни, возможности лечения и внутриутробной диагностики.

В ответах супругам не учитывается их желание иметь ребенка. Только объективные данные. Необоснованно благоприятный совет может обернуться тяжелой психической травмой после рождения больного ребенка. Горькая правда лучше приятной лжи.

В дальнейшем семья самостоятельно принимает приемлемое для нее решение.

Проблема оценки степени риска для человеческой популяции, обусловленного радиацией и всеми другими мутагенными факторами, включает следующие вопросы:

1) Каким образом данный фактор действует на генетический материал?

2) Насколько широко подвергается человеческая популяция воздействию этого фактора?

3) Каково вероятное увеличение частоты мутаций по сравнению с частотой «спонтанных» мутаций?

4) Каковы долговременные последствия увеличения частоты мутаций для популяции?

В идеале на эти четыре вопроса должны отвечать ученые-естественники.

Существует, однако, пятый вопрос, при подготовке ответа на который роль ученых-естественников может заключаться только в сборе данных. Ответ на него должно дать общество в целом.

5) Какова та степень увеличения числа мутационных повреждений, которую мы готовы терпеть в обмен на такие блага, как диагностическое и терапевтическое применение рентгеновских лучей, использование ядерной энергии, некоторых лекарств и др.

Принципы тестирования на мутагенность. Вопрос относительно механизма действия мутагенов на генетический материал очень сложен. Его можно подразделить на ряд более конкретных вопросов.

1. Какие типы мутаций индуцируются в данном конкретном случае геномные, хромосомные или генные?

2. Где преимущественно они возникают: в половых клетках или в соматических?

3. Если они индуцируются в половых клетках, то

а) На какой стадии развития половых клеток происходит первичное поражение?

б) Передаются ли эти мутации следующему поколению или они элиминируются, скажем, в процессе мейоза?

в) Если они передаются, то какие фенотипические изменения можно ожидать у потомков?

4. Если мутации индуцируются в соматических клетках, то

а) Какие клетки особенно подвержены такой опасности?

б) Каковы последствия их возникновения для индивида?

Все эти вопросы должны изучаться в ходе выполнения комплексной программы тестирования на мутагенность. Какие организмы должны при этом использоваться? С теоретической точки зрения ответ очевиден. Нас интересуют люди; поэтому было бы лучше всего, если бы мы изучали эти проблемы на человеке. Однако экспериментальные исследования на человеке невозможны по этическим соображениям. Мы можем изучать только ситуации, складывающиеся естественным образом; возникающие при этом обстоятельства обычно столь сложны, что у нас нет надежды на получение четких ответов. Поэтому во многих исследованиях, посвященных генетике человека, используются экспериментальные животные. Эти животные должны удовлетворять трем основным условиям.

1. Они должны быть достаточно близки к человеку, чтобы можно было осуществлять имеющие смысл экстраполяции. Неизбежные различия между экспериментальными видами животных и людьми должны иметь такой характер и порядок величины, чтобы они поддавались при проведении сравнения теоретическому или экспериментальному анализу.

2. Смена поколений должна быть быстрой, чтобы генетические эксперименты могли проводиться за разумное время.

3. Подопытные животные должны быть такими, чтобы их можно было содержать в большом числе на умеренные средства.

Единственным животным, удовлетворяющим всем этим условиям, является мышь (Mus musculus). Поэтому радиационная генетика млекопитающих представляет собой главным образом радиационную генетику мыши. Другие виды, такие как крысы, китайские хомячки или обезьянымармозетки, используются лишь эпизодически. По этой причине последующие разделы будут посвящены в основном мутагенезу у мышей, хотя они и содержат определенные выводы, касающиеся человека. Для сравнения приводятся имеющиеся данные о человеке и о других видах.

Тест-системы для идентификации различных мутаций in vivo в половых клетках мыши. Тест-системы с использованием этого животного можно подразделить на системы in vivo и in vitro и на системы для идентификации мутаций в половых и соматических клетках.

Предположим, что мутация индуцирована в сперматогонии. Если эта мутация является хромосомной, она может быть идентифицирована сразу в процессе митотических делений сперматогониев. В течение первого и второго мейотических делений можно наблюдать влияние мейоза на индуцированные аберрации. Гаплоидная фаза сперматогенеза до сих пор была недоступна для изучения. Последующие митотические деления происходят во время раннего эмбрионального развития особей поколения. На этой стадии эмбриогенеза можно вымывать зиготы из фаллопиевых труб и изучать их хромосомы.

При приготовлении препаратов ооцитов из яичников можно наблюдать первые мейотические деления женской половой клетки. Регулируя время между копуляцией и умерщвлением животного, можно изучать или стадию ооцита, или стадию ранней зиготы. Культивирование ооцитов позволяет продлевать дробление на значительное число делений.

Имплантация зиготы в матку происходит на 9-й день беременности; в это время зигота находится на стадии бластоцисты. Несколькими днями позже становится возможным выявление имплантированных эмбрионов. Признаком, по которому выявляют места имплантации эмбрионов, погибших вскоре после имплантации, служат так называемые децидуомы.

Визуальному обнаружению поддаются некоторые эмбрионы, погибшие на более поздней стадии, а также здоровые эмбрионы. Децидуомы вместе с эмбрионами, погибшими позднее, представляют собой следствие постимплантационных потерь зигот. Из различия между числом желтых тел в яичниках и общим числом имплантаций можно сделать вывод о существовании предимплантационных потерь. Предимплантационные и постимплантационные потери зигот обычно связывают, если не показано, что они обусловлены негенетическими факторами, с «доминантными деталями». Несмотря на существование более современных методик, метод доминантных деталей все еще остается стандартным при тестировании на мутагенность. Эмбрионы на поздней стадии развития могут проверяться на наличие у них хромосомных аномалий.