Наследственные заболевания

Вторичная профилактика осуществляется путем прерывания беременности в случае высокой вероятности заболевания плода или пренатально диагностированной болезни. Прерывание производится только с согласия женщины и в установленные сроки. Прерывание беременности - решение явно не самое лучшее, к сожалению, в настоящее время оно является единственным практически пригодным при большинстве тяжелых и смертельных генетических дефектов.

Под третичной профилактикой наследственной патологии подразумевают коррекцию проявления патологических генотипов. С ее помощью можно добиться полной нормализации или снижения выраженности патологического процесса. Предотвращение развития наследственного заболевания включает в себя комплекс лечебных мероприятий, которые можно осуществлять внутриутробно или после рождения. В данном случае профилактические мероприятия тесно связаны с лечением наследственных болезней, и четкой границы между ними нет.

Ограниченные возможности лечения наследственных болезней и предсказуемый характер передачи генов от поколения к поколению заставили сосредоточить внимание на профилактике как наиболее надежном и эффективном способе предотвращения этих болезней. Профилактические методы включают генетическое обследование, медико-генетическое консультирование и пренатальную диагностику.

Наиболее эффективной мерой профилактики наследственных заболеваний является выявление гетерозиготных носителей мутаций, так как при этом удается предотвратить рождение первого больного ребенка в семьях высокого риска. Родственники больного с большой вероятностью могут быть гетерозиготными носителями мутантных аллелей, поэтому в тех случаях, когда это возможно, они подлежат обследованию в первую очередь. Для болезней, сцепленных с полом, это касается родственников по женской линии - сестер, дочерей и теток пробанда. Их диагностика особенно важна, так как вероятность рождения больных сыновей в потомстве носительниц мутаций очень высока и не зависит от генотипа супруга. При аутосомно-рецессивных заболеваниях половина сибсов родителей и две трети здоровых сибсов больного будут гетерозиготными носителями мутации. Поэтому в тех семьях, где принципиально возможна молекулярная идентификация мутантных аллелей, необходимо обследовать максимальное число родственников больного пробанда для выявления гетерозиготных носителей. Иногда в больших семьях с разветвленными родословными удается проследить наследование неидентифицируемых мутаций с помощью косвенных методов молекулярной диагностики.

Для заболеваний, распространенных в определенных популяциях или в каких-то этнических группах и обусловленных присутствием одного или нескольких преобладающих и легко идентифицируемых мутантных аллелей, возможно проведение тотального скрининга на гетерозиготное носительство этих мутаций среди определенных групп населения, например, среди беременных женщин или среди новорожденных. Считается, что подобный скрининг экономически оправдан в том случае, если при проведении процедуры выявляются аллели, составляющие не менее 90-95% всех мутаций данного гена в исследуемой популяции. Выявленные при подобных обследованиях носители мутаций также составляют группу риска, и в последующем должны быть аналогичным образом протестированы их супруги. Однако, даже в том случае, если мутация найдена только у одного из родителей, вероятность рождения больного ребенка несколько выше популяционной частоты, но, конечно, значительно меньше 25%. Конкретное значение этого риска зависит от общей частоты мутаций соответствующего гена в популяции. В таких семьях (по желанию родителей) также может быть проведена пренатальная диагностика и прослежено наследование мутантного аллеля. При отсутствии этой мутации у плода прогноз считается благоприятным, независимо от того, какие аллели ребенок получит от второго супруга.

С профилактической точки зрения всю наследственную патологию целесообразно подразделить на три категории:

1) вновь возникающие мутации (в первую очередь это анеуплоидии и тяжелые формы доминантных мутаций);

2) унаследованные от предыдущих поколений (как генные, так и хромосомные);

3) болезни с наследственной предрасположенностью.

Различают первичную профилактику наследственной патологии и вторичную профилактику наследственной патологии.

Под первичной профилактикой понимают такие меры, которые должны предупредить зачатие или рождение больного ребенка.

Профилактика вновь возникающих мутаций должна сводиться к уменьшению темпа мутационного процесса. Последний же протекает интенсивно.

Современной основой профилактики наследственной патологии являются теоретические разработки в области генетики человека и медицины, которые позволили понять:

1) молекулярную природу наследственных болезней, механизмы и процессы их развития в пре и постнатальном периоде;

2) закономерности сохранения мутаций (а иногда и распространения) в семьях и популяции;

3) процессы возникновения и становления мутаций в зародышевых и соматических клетках.

В связи с недостаточной изученностью патогенетических механизмов многих наследственных заболеваний нервной системы, а вследствие этого и малой эффективности их лечения, предотвращение рождения больных с этой патологией имеет особое значение. Профилактика наследственных болезней включает в себя целый комплекс мероприятий как по охране генетического фонда человека путем предотвращения воздействия на генетический аппарат химических и физических мутагенов, так и с целью предотвращения рождения плода, у которого имеется дефектный ген, определяющий то или иное наследственное заболевание.

Вторая задача особенно трудна. Для заключения о вероятности появления больного ребенка у данной супружеской пары следует хорошо знать генотипы родителей. Если один из супругов болеет одним из доминантных наследственных заболеваний, риск рождения больного ребенка в этой семье равняется 50%. Если у фенотипически здоровых родителей родился ребенок с рецессивным наследственным заболеванием, риск повторного рождения больного ребенка равняется 25%. Это очень большая степень риска, поэтому дальнейшее деторождение в таких семьях нежелательно.

Вопрос осложняется тем, что не все заболевания проявляются в детстве. Некоторые начинаются во взрослом, детородном периоде жизни, как, например, хорея Гентингтона. Поэтому данный субъект еще до выявления болезни мог иметь детей, не подозревая, что среди них могут быть в последующем и больные. Поэтому еще до вступления в брак необходимо твердо знать, не является ли данный субъект носителем патологического гена. Это устанавливается путем изучения родословных супружеских пар, детального обследования больных членов семьи для исключения фенокопий, а также клинического, биохимического и электрофизиологического исследования. Надо учитывать критические периоды, в которые проявляется то или иное заболевание, а также пенетрантность того или иного патологического гена.

Чтобы ответить на все эти вопросы, необходимы знания клинической генетики.

Указанные рекомендации выведены на основании генетических законов. Введение в практику пренатальной диагностики наследственных заболеваний с использованием амниоцентеза значительно изменит тактику медико-генетического консультирования и повысит ее эффективность.

Профилактика наследственных болезней может быть наиболее полной и эффективной, если в зиготу будет встроен ген, по функции заменяющий мутантный ген. Устранение причины наследственной болезни (а именно это и есть наиболее глубокий подход к профилактике) означает достаточно серьезное манепулирование с генетической информацией в зиготе. Это могут быть введение нормального аллеля в геном путем трансфекции, обратная мутация патологического аллеля, включение нормального гена в работу, если он блокирован, выключение мутантного гена.

Сложности этих задач очевидны, но экспериментальные разработки в области генной инженерии свидетельствует о принципиальной возможности решения таких задач. Постановка вопроса о геннонженерной профилактике наследственных болезней является уже не утопией, а перспективой, хотя не близкой. Несколько принципиальных открытий создают предпосылки для генной инженерии на уровне зародышевых клеток.

1. Интенсивная расшифровка генома человека, особенно на уровне секвенирования нормальных и патологических аллелей. Можно надеяться, что для большинства наследственных болезней мутации будут секвенированы в ближайшие годы.

2. Получение генов человека в чистом виде на основе химического или биологического синтеза. Интересно отметить, что ген глобина человека был одним из первых искусственно полученных генов.

3. Включение генов в геном человека с разными векторами или путем трансфекции.

4. Возможность направленного химического мутагенеза, позволяющего индуцировать специфические мутации в строго определенном локусе (получение обратных мутаций - от патологического аллеля к нормальному).

5. Доказательства, полученные в экспериментах на разных животных, трансфекции отдельных генов на стадии зигот. Введенные гены функционируют в организме-реципиенте и передаются по наследству, хотя и не всегда по законам Менделя.

Генно-инженерная профилактика наследственных болезней на уровне зигот разработана пока недостаточно, хотя выбор способов синтеза генов и способов их доставки в клетки уже широкий. Необходимо очень осторожно рекомендовать применение этих методов для практической проверки. Ведь речь идет о безвозвратном вмешательстве в геном человека. Без объективной оценки эволюционных последствий генной инженерии нельзя применять эти методы на человеке (даже и с медицинскими целями на стадии зигот). Генетика человека еще далека от полного понимания всех особенностей функционирования генома. Неясно, как геном будет работать после введения в него дополнительной генетической информации, как он будет вести себя после мейоза, редукции числа хромосом, в сочетании с новой зародышевой клеткой и т.п. В связи с этим генно-инженерные процедуры на зародышевых клетках человека не разрешены.

2.3. Наследственность и влияние на человека факторов среды

Особенности наследственности при индивидуальном ответе на воздействие химических факторов внешней среды - это обычное для человеческих популяций явление. Генетические изменения глутадион S- трансферазы, CYP1A2, N-ацетилтрансферазы и параоксоназы являются примерами взаимосвязи изменений метаболизма с восприимчивостью индивидуума к канцерогенам и другим токсическим веществам окружающей среды.

Большую роль играют также наследуемые изменения рецепторов, например рецепторов, связанных с устойчивостью к ретиноевой кислоте при острой лейкемии промиелоцитов, с парадоксальным ответом на антиандрогены при раке простаты и с пигментозом сетчатки.

Также большую роль играют наследуемые разновидности белков, взаимодействующих с лекарствами, например вызывающие индуцированную антибиотиками глухоту, лечение гликокортикоидами альдостеронизма и гипертонию, QT-синдром и заболевание легких, вызываемое бериллием. Эти примеры показывают, как знание молекулярных механизмов ответа может повлиять как на профилактические меры для восприимчивых индивидуумов, так и на лечение генетических нарушений, возникающих при воздействии химических веществ окружающей среды.

Канцерогены и другие вредные вещества из окружающей среды обычно влияют лишь на часть популяции, подвергающейся их воздействию. Даже курение, одна из основных причин сердечнососудистых заболеваний и рака, приводит к возникновению рака легких лишь у 5-10% курильщиков. На вопрос о том, чем же отличаются люди с меньшей или большей восприимчивостью, ответ такой же, как и в случае многих других биологических явлений - это обусловлено специфическими взаимодействиями наследственности и окружающей среды. Большинство воспринимает наследственность, как основной фактор, определяющий физические и умственные признаки организма, забывая о ее влиянии на различную реакцию индивидуумов на воздействие окружающей среды. А это воздействие может вызывать передающиеся по наследству изменения генетического материала.

Изучение влияния наследственности на восприимчивость человека к химическим веществам и есть сфера исследований фармакогенетики.

Практикующие фармакогенетики исследуют эту проблему на всех уровнях - от гена до популяции. Обобщая, можно сказать, что различия ответа на воздействие различных веществ можно характеризовать на двух уровнях: генетическом и биохимическом. Характерные особенности того и другого изучаются с целью определения взаимодействия экологии и наследственности. С этой целью подходы и методы фармакологии, генетики, биохимии, популяционной и молекулярной генетики и эпидемиологии используются при анализе фармакологических, токсикологических и эпидемиологических наблюдений за индивидуумами, близнецами, семьями и популяциями.

Многие генетические нарушения в ответ на внешние воздействия являются гетерогенными (т.е. у разных людей участвуют разные гены), хотя большинство считаются моногенными (т.е. в определенной семье дефектен только один чувствительный локус). Подобно другим наследственным особенностям, эти дефекты связаны с новыми мутациями, и так же как и генетические и демографические свойства различных этногеографических популяций могут варьировать, число и этиология факмакогенетических характеристик может также различаться. Они могут быть связаны с опустошающими болезнями и смертью, что делает их исследование клинически необходимым. Главная цель фармакогенетиков, это использование знаний о влиянии наследственности на чувствительность к воздействию экзогенных химических веществ в целях профилактики возможных нарушений. Так, раннее выявление раковых заболеваний, связанных с экологическими условиями, если и не может повлиять на их исход, то выявление вызвавших их причин дает возможность профилактики восприимчивых индивидуумов.

Аномальная реакция на внешние факторы характерна как для полигенных, так и для моногенных болезней; мутации в одном гене часто вызывают сильные и нередко опасные для жизни аллергические реакции на лекарственные средства. Реакции на изониазид, некоторые бета-адреноблокаторы и трициклические антидепрессанты существенно зависят от наследственных факторов. Кроме того, реакция на лекарственные средства изменена при недостаточности Г-6-ФД, острой перемежающейся порфирии, гемохроматозе и предрасположенности к злокачественной гипертермии.

Неправильная интерпретация побочного действия лекарственного средства может привести к катастрофическим последствиям для больного, поэтому любые необычные или аллергические реакции следует считать наследственно обусловленными, пока не доказано обратное. К счастью, при необычной реакции выбор лечения прост: больному и его родственникам, входящим в группу риска, не следует принимать опасный препарат.

Развитию заболевания при наследственной предрасположенности способствуют не только лекарственные средства, но и другие факторы. При недостаточности альфа1-антитрипсина курение особенно опасно для гомозигот (возможно, и для гетерозигот), предрасположенных к эмфиземе. Больные с пигментной ксеродермой чувствительны к ультрафиолетовому излучению. Исключение молока из рациона в раннем возрасте предотвращает опасные для жизни осложнения при галактоземии. Режим питания важен при большинстве форм гиперлипопротеидемий.

К сожалению, современное общество подвержено влиянию множества новых внешних факторов. Например, широкое использование аспартама в качестве заменителя сахара представляет особый риск для больных фенилкетонурией.