Автор: Пользователь скрыл имя, 19 Февраля 2012 в 00:30, творческая работа
Любая болезнь на молекулярном уровне является следствием нарушения работы белков и/или кодирующих их генов. Геном человека содержит около 20 000 генов, кодирующих белки; действие же «сегодняшних» лекарств направлено не более чем на 500 «мишеней». В то же время, многие заболевания обусловлены дисфункцией не одного, а как минимум 5—10 связанных между собой белков и кодирующих их генов. Из этого следует, что у фармацевтической промышленности есть ещё солидный запас по мишеням, на которые будут действовать лекарства будущего.
Введение. ……………………………………………………………………… 2
Основные понятия драг – дизайна. …………………………………… 4
Поиск мишени. ………………………………………………………….5
Поиск действующего вещества. ……………………………………….6
Высокопроизводительный скрининг. …………………………………7
Клинические исследования. …………………………………………...10
Роль вычислительной техники в драг – дизайне. …………………….11
Перспективы драг – дизайна. ………………………………………….16
Заключение. …………………………………………………………………... 17
Литература. …………………………………………………………………… 18
Обычно при исследовании, базирующемся на структурных данных, учитывают также данные по мутагенезу мишени, чтобы установить, какие аминокислотные остатки наиболее важны для функционирования белка и связывания лигандов. Эти сведения особенно ценны при оптимизации построенной модели, которая, будучи лишь производной от структуры белка-шаблона, не может учитывать всей биологической специфики моделируемого объекта.
Трехмерная структура мишени, кроме того, что может объяснить молекулярный механизм взаимодействия лиганда с белком, используется в задачах молекулярного докинга, или компьютерном моделировании взаимодействия лиганда с белком. Докинг использует в качестве стартовой информации трехмерную структуру белка (на данном этапе развития технологии, как правило, конформационно неподвижную), и структуру лиганда, конформационная подвижность и взаиморасположение с рецептором которого моделируется в процессе докинга. Результатом докинга является конформация лиганда, наилучшим образом взаимодействующая с белковым сайтом связывания, с точки зрения оценочной функции докинга, приближающей свободную энергию связывания лиганда. Реально, в силу множества приближений, оценочная функция далеко не всегда коррелирует с соответствующей экспериментальной энергией связывания.
Докинг позволяет сократить затраты средств и времени за счет проведения процедуры, аналогичной высокопроизводительному скринингу, на компьютерных комплексах. Эта процедура называется виртуальным скринингом, и основным ее преимуществом является то, что для реальных фармакологических испытаний нужно приобретать не целую библиотеку, состоящую из миллиона соединений, а только «виртуальные прототипы». Обычно же, с целью избежания ошибок, скрининг и докинг используются одновременно, взаимно дополняя друг друга (см. рис. 5).
Рис. 5 Два варианта совместного использования высокопроизводительного скрининга и молекулярного моделирования. Сверху: последовательный итеративный скрининг. На каждом шаге процедуры используется сравнительно небольшой набор лигандов; по результатам скрининга строится модель, объясняющая связь между структурой и активностью. Модель используется для выбора следующего набора лигандов для тестирования. Снизу: «разовый» скрининг. На каждом шаге модель строится по обучающей выборке и используется для предсказаний на тестовой выборке.
С увеличением компьютерных мощностей и появлением более корректных и физичных алгоритмов, докинг будет лучше оценивать энергию связывания белка с лигандом, начнет учитывать подвижность белковых цепей и влияние растворителя. Однако, неизвестно, сможет ли виртуальный скрининг когда-нибудь полностью заменить реальный биохимический эксперимент; если да — то для этого необходим, очевидно, качественно новый уровень алгоритмов, неспособных на сегодняшний день абсолютно корректно описать взаимодействие лиганда с белком.
Одно из явлений, иллюстрирующих несовершенство алгоритмов докинга, — парадокс похожести. Этот парадокс заключается в том, что соединения, структурно совсем немного различающиеся, могут иметь драматически различную активность, и в то же время с точки зрения алгоритмов докинга быть практически неразличимыми.
Прототипы лекарства можно получать не только выбирая из уже подготовленной базы данных соединений. Если есть структура мишени (или хотя бы трехмерная модель фармакофора), возможно построение лигандов de novo, используя общие принципы межмолекулярного взаимодействия. При этом подходе в сайт связывания лиганда помещается один или несколько базовых молекулярных фрагментов, и лиганд последовательно «наращивается» в сайте связывания, подвергаясь оптимизации на каждом шаге алгоритма. Полученные структуры, так же, как и при докинге, оцениваются с помощью эмпирических оценочных функций.
Ограничения применения компьютерных методов.
Несмотря на всю свою перспективность, компьютерные методы имеют ряд ограничений, которые необходимо иметь ввиду, чтобы правильно представлять себе возможности этих методов.
Прежде всего, хотя идеология in silico подразумевает проведение полноценных компьютерных экспериментов, то есть экспериментов, результаты которых ценны и достоверны сами по себе, необходима обязательная экспериментальная проверка полученных результатов. То есть, подразумевается тесное сотрудничество научных групп, проводящих компьютерный эксперимент, с другими экспериментальными группами.
Кроме того, компьютерные методы пока не в силах учесть всего разнообразия влияния лекарственного препарата на организм человека, поэтому эти методы не в силах ни упразднить, ни даже существенно сократить клиническое тестирование, занимающее основную долю времени в разработке нового препарата.
Таким образом, на сегодняшний день роль компьютерных методов в драг-дизайне сводится к ускорению и удешевлению исследований, предшествующих клиническим испытаниям.
Очевидно, что драг-дизайн — это будущее фармакологической промышленности. Направленное конструирование новых лекарственных препаратов уже сейчас стало важнейшей частью современного общества, позволяя победить многие болезни, излечение которых ранее не представлялось возможным. В перспективе, новые наукоемкие приложения смогут поднять драг-дизайн на еще более высокий уровень, когда будут, наконец, побеждены такие тяжелые заболевания, как рак, СПИД, болезнь Альцгеймера и другие недуги человечества.
Заключение.
Казалось бы, наука создала самые современные методы для поиска новых веществ, а медицина — для их активного тестирования. Почему же до сих пор фармацевтическая индустрия отстаёт от наших нужд, оставляя множество болезней неизлечимыми?
Ответ на этот вопрос непрост. Прежде всего, наши знания о заболеваниях постоянно пополняются, открываются всё новые и новые причины, механизмы появления и развития недугов. Даже если на первоначальном этапе многие вещества показывают успешные результаты, сложно перенести результаты тестов на животных, на людей. Здесь играют роль и разница в генотипе, и более сложные биохимические процессы человека. Не стоит забывать и об административной работе, которая отделяет оригинальную идею от воплощения в реальность. Пока новое вещество пройдёт все этапы рассмотрения и тестирования, сама идея может устареть.
Тем не менее, ежегодно сотни фармацевтических компаний по всему миру идут на риск и инвестируют значительные средства в поиск новых лекарств.
Литература.