Скрининг лекарств

Содержание.

Введение. ……………………………………………………………………… 2

1. Основные понятия драг – дизайна. …………………………………… 4
2. Поиск мишени. ………………………………………………………….5
3. Поиск действующего вещества. ……………………………………….6
4. Высокопроизводительный скрининг. …………………………………7
5. Клинические исследования. …………………………………………...10
6. Роль вычислительной техники в драг – дизайне. …………………….11
7. Перспективы драг – дизайна. ………………………………………….16

Заключение. …………………………………………………………………... 17

Литература. …………………………………………………………………… 18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение.

    Индустрия направленного конструирования новых лекарственных препаратов, или, как этот процесс называют, калькируя с английского за неимением такого же короткого и удобного русского термина, драг-дизайн (drug — лекарственный препарат, design — проектирование, конструирование) — сравнительно молодая дисциплина, но все же не настолько молодая, как это принято считать.

    К концу девятнадцатого века химия достигла значительной степени зрелости. Была открыта таблица Менделеева, разработана теория химической валентности, теория кислот и оснований, теория ароматических соединений. Этот несомненный прогресс дал толчок и медицине. Новые химические продукты — синтетические краски — начали использоваться в медицине для дифференциального окрашивания биологических тканей. В 1872—1874 годах в Страсбурге, в лаборатории известного анатома Вильгельма Валдеера, студент-медик Пауль Эрлих, изучавший селективную окраску тканей, впервые выдвинул гипотезу о существовании хеморецепторов — специальных тканевых структур, специфически взаимодействующих с химическими веществами, и постулировал возможность использования этого феномена в терапии различных заболеваний. Позже, в 1905 году, эта концепция была расширена известным английским физиологом и гистологом Джоном Лэнгли, предложившим модель рецептора как генератора внутриклеточных биологических импульсов, регулирующих работу клетки.

    Этот момент можно считать рождением хемотерапии и новым витком в фармакологии, и в XX веке это привело к беспрецедентному успеху в клинической медицине. Одним из самых громких достижений фармакологической промышленности XX века можно по праву назвать пенициллин — антибиотик, открытый в 1929 году Александром Флемингом и исследованный впоследствии Чейном и Флори. Пенициллин, обладающий антибактериальным действием, сослужил человечеству незаменимую службу в годы Второй Мировой войны, сохранив жизни миллионам раненых.

    Пораженные успехом пенициллина, многие фармацевтические компании открыли собственные микробиологические подразделения, возлагая на них надежды по открытию новых антибиотиков и других лекарств. Последовавшие успехи биохимии привели к тому, что стало возможным теоретически предсказывать удачные мишени для терапевтического воздействия, а также модификации химических структур лекарств, дающих новые соединения с новыми свойствами. Так, антибиотик сульфаниламид в результате ряда исследований дал начало целым семействам гипогликемических, диуретических и антигипертензивных препаратов. Драг-дизайн поднялся на качественно новый уровень, когда разработка новых лекарственных соединений стала не просто плодом работы воображения химиков, а результатом научного диалога между биологами и химиками.

    Новый прорыв был связан с развитием молекулярной биологии, позволившей клонировать («размножать») гены, кодирующие терапевтически важные биологические мишени, и нарабатывать достаточное для исследований количество этих белков с помощью генетически модифицированных организмов.

    Завершение ознаменовавшего начало нового тысячелетия проекта «геном человека», в результате которого была прочитана полная информация, содержащаяся в человеческой ДНК, стало настоящим триумфом раздела биологической науки, получившего название «геномика». Геномика дает совершенно новый подход к поиску новых терапевтически важных мишеней, позволяя искать их непосредственно в нуклеотидном «тексте» генома. Развивающаяся стремительными темпами персональная геномика обещает ещё более захватывающие перспективы: «молекулярный план» лечения будет составляться для каждого пациента индивидуально. Кстати, в наши дни уже возможно «прочесть» геномы не только отдельных индивидуумов, но и отдельных типов клеток (например, раковых), что позволит, в конце концов, установить причины онкологических заболеваний.

    Любая болезнь на молекулярном уровне является следствием нарушения работы белков и/или кодирующих их генов. Геном человека содержит около 20 000 генов, кодирующих белки; действие же «сегодняшних» лекарств направлено не более чем на 500 «мишеней». В то же время, многие заболевания обусловлены дисфункцией не одного, а как минимум 5—10 связанных между собой белков и кодирующих их генов. Из этого следует, что у фармацевтической промышленности есть ещё солидный запас по мишеням, на которые будут действовать лекарства будущего.

   

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. Основные понятия драг – дизайна.

 

    Основные понятия, используемые в драг-дизайне — это мишень и лекарство. Мишенью называют макромолекулярную биологическую структуру, предположительно связанную с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию. Корректно спланированное воздействие на мишень способно улучшить течение заболевания или вылечить его. Наиболее часто встречающиеся мишени — это рецепторы и ферменты. Лекарство — это химическое соединение (как правило, низкомолекулярное), специфически взаимодействующее с мишенью и тем или иным образом модифицирующее воздействие, оказываемое ей на клетку.

    Если в качестве мишени выступает рецептор, то лекарство будет, скорее всего, его лигандом, — то есть соединением, специфически взаимодействующим с активным сайтом рецептора. В отсутствие лиганда рецептор характеризуется собственным уровнем клеточного ответа — так называемой базальной активностью (см. рис. 1). 

 

Рисунок 1. Три типа влияния лигандов на клеточный ответ. (1) Агонисты, связываясь с рецептором, увеличивают ответ; (2) Нейтральные агонисты, хотя связываются с рецептором и конкурируют за связывание с другими лигандами, не изменяют клеточный ответ; (3) Антагонисты (или обратные агонисты) ингибируют клеточный ответ.

    Степень взаимодействия лиганда с мишенью измеряют аффинностью, или сродством. Аффинность равна концентрации лиганда, при которой половина мишеней связана с лигандом. Биологической же характеристикой лиганда является его активность (объяснено на рис. 1), то есть та концентрация лиганда, при которой клеточный ответ равен половине максимального.

 

 

 

 

 

 

2. Поиск мишени.

 

    Один из самых ранних и самых важных этапов драг-дизайна — выбрать правильную мишень, воздействуя на которую можно специфическим образом регулировать одни биохимические процессы, по возможности не затрагивая при этом другие. Однако, как уже было сказано, такое не всегда возможно: в развитии большинства заболеваний участвует больше одного белка или гена, а в разных тканях организма нормальные и патологические процессы протекают по-разному.