Синдром тестикулярной феминизации Морриса

Тестикулярная феминизация (синдром тестикулярной феминизации; ложный мужской гермафродитизм, гиноидная форма; ложный мужской гермафродитизм у больных с женскими наружными гениталиями; "безволосая псевдоженщина"; "феминизирующиеся лабиальные яички") - заболевание, впервые описанное в 1817 г. Е.Steglehner (при вскрытии трупа 23-летней женщины были найдены яички, а матка и придатки отсутствовали), в 1893 г. — С.И.Благоволиным; дифференцировка с другими формами мужского псевдогермафродитизма принадлежит А.Goldberg, Т.Maxwell (1948); заболевание тщательно изучено в 1953 г. F.Morris (синдром Морриса). Этот же автор предложил термин "тестикулярная феминизация". В 1957 г. А. Рrader, в 1958 г. М.Grumbach, J.Barr выделили полную и неполную формы тестикулярной феминизации.

Распространенность  синдрома тестикулярной феминизации, по данным разных авторов, составляет 1:65 000 мужчин (используются в основном данные по частоте паховой грыжи у женщин, данные С.Jaffiol, R.Atwell, 1962); 1:10 000 - 1:50 000 [Котова Г. А., 1972]; 1:60 000 (в отношении полных форм, Е.Passarge, 1974); около 5% всех форм "гермафродитизма" (данные ИЭЭиХГ АМН СССР). Довольно часто заболевание остается нераспознанным, чем и объясняются значительные различия в данных о его распространенности среди населения.

Заболевание имеет выраженный семейный характер и передается только женщинами —  носительницами патологического гена, причем этот ген не безвреден для  них. Отмечаются слабое половое оволосение и позднее начало менструаций у носительниц этого гена [Вундер П.А., 1980; Голубева И.В., 1980]. В наших исследованиях у 40 % женщин, имеющих детей с синдромом тестикулярной феминизации, менструации начались позже обычного (в 16-19 лет). У 30% больных с синдромом тестикулярной феминизации были родственники по линии матери с нарушением формирования пола. Мы наблюдали несколько семей, где заболевание отмечалось у двух "сестер". До сих пор неясно, сцеплен ли синдром с Х-хромосомой или наследуется аутосомно. Исследования распределения больных в некоторых родословных позволяют предполагать как рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой, так и ограниченное полом аутосомно-доминантное наследование. Возможно, что существует и аутосомно-рецессивная форма наследования [Маккьюсик В.А., 1976]. Большинство исследователей считают, что наследование синдрома тестикулярной феминизации рецессивное, сцепленное с полом.

Этиология, патогенез.

Синдром тестикулярной феминизации объясняют недостаточной активностью или нестабильностью фермента 5-α-редуктазы (НАДФ-Н- зависимая Δ⁴-3-кетостероид-5-α-редуктаза), ответственной за образование важного метаболита тестостерона — 5 -дигидротестостерона (17β-окси-5-андростан-3-он), который обеспечивает развитие наружных гениталий по мужскому типу.

Считают, что транслокация дигидротестостерона в клеточные ядра и его связывание в последующем являются результатом скорее пассивного, чем активного транспорта, а нарушение активности андрогенов у больных с резистентностью к ним обусловлено, по-видимому, дефектом конечных стадий взаимодействия гормонов с тканями-мишенями [Collier J., et al., 1978].

В последнее  время все чаще стали появляться сообщения о том, что при синдроме тестикулярной феминизации имеются нарушения в ферментных системах, обеспечивающих биосинтез половых стероидов и их метаболизм в органах-мишенях. Описаны случаи синдрома тестикулярной феминизации, обусловленные дефицитом 17-α-гидроксилазы [Heremans G., 1976], 17-окси-стероиддегидрогеназы [Аkesode F., 1977].

Показано, что при синдроме тестикулярной феминизации резко уменьшены либо полностью отсутствуют андрогенные рецепторы в клетках некоторых тканей. В эксперименте у мышей с тестикулярной феминизацией полностью сохраняется эстроген-рецепторный механизм, а андроген-рецепторный механизм целиком исчезает [Bardin С., 1975; Мейнуоринг, 1977], что свидетельствует о регуляции синтеза рецепторных белков под действием уникальных структурных генов. Обнаружено, что андрогенные рецепторы у мышей с тестикулярной феминизацией меньше по размеру и более симметричны, чем рецепторы в цито-золе мозга здоровых мышей [Аttardi В., 1978].

При отсутствии реакции тканей на половой гормон тоническая секреция гонадотропинов повышается. При тестикулярной феминизации резко повышено содержание ЛГ в крови. Гонадотропины, взаимодействуя со специфическими рецепторами, расположенными внутри клеточной мембраны, не только реагируют с рецепторными белками, но и влияют на их образование. Способность больших количеств ЛГ тормозить собственные рецепторы рассматривают как наиболее вероятную причину низкого уровня рецепторов в яичках крыс с тестикулярной феминизацией, при которой наблюдается высокий уровень эндогенного ЛГ [Рurvis М., 1977].

Введение  эстрогенов нормальным мужчинам вызывает у них снижение концентрации ЛГ в  сыворотке, т. е. в мужском организме  осуществляется лишь отрицательная  обратная связь относительно эстрогенов [Вундер П. А., 1980; Аоnо Т. еt аl., 1978]. При исследовании реакции гипоталамо-гипофизарной системы у больных с синдромом тестикулярной феминизации отмечен ответ ЛГ на экзогенный эстрадиол по мужскому типу. Это свидетельствует о том, что, несмотря на ареактивность тканей к андрогенам, происходит нормальная маскулинизация центров, регулирующих секрецию гонадотропинов [Вундер П. А., 1980; Аото Т. е ад., 1978].

Предполагают, что при тестикулярной феминизации маскулинизацию мозга может вызвать не тестостерон, а эстрадиол, в который он превращается, подвергаясь ароматизации в тканях мозга. Реактивность на эстрадиол у больных нормальная [Вундер П. А., 1980].

Таким образом, механизм патогенеза синдрома тестикулярной феминизации многообразен и сложен. Большинство исследователей считают, что в основе патогенеза лежит генетически обусловленная ареактивность тканей к андрогенам при сохраненной чувствительности к эстрогенам. Фетальные яички у больных обладают "антимюллеровым" свойством, что приводит к атрофии парамезонефральных (мюллеровых) протоков. Вследствие этого у больных отсутствуют матка, маточные трубы и верхняя треть влагалища. Внутренние гениталии при синдроме тестикулярной феминизации мужские (придаток семенника, семявыносящий проток, семенные пузырьки). Предстательной железы нет, имеется слепой влагалищный отросток урогенитального синуса. При полной ареактивности тканей к андрогенам или нарушении биосинтеза тестостерона маскулинизации наружных гениталий не происходит и они сохраняют женское, нейтральное строение (полная форма синдрома). При частичной сохранности реактивности на андрогены в строении наружных половых органов заметна маскулинизация разной выраженности (неполная форма синдрома).

Явления феминизации в пубертатном периоде  объясняют повышенной продукцией эстрогенов яичками вследствие усиленной стимуляции гонадотропинами [Голубева И. В., 1980]. Без конкурирующего действия андрогенов небольшие количества эстрогенов, возможно, способствуют феминизации [Касаткина Э. П., 1979].

Клиника. Выделяют две формы синдрома в зависимости от выраженности эстрогенного и андрогенного воздействия.  
Для полной формы синдрома тестикулярной феминизации характерно полное отсутствие чувствительности к андрогенам, в результате чего больные имеют женский фенотип и правильное строение наружных гениталий. В пубертатном периоде формируется женское строение тела, развиваются молочные железы. Половое оволосение у больных чаще отсутствует или очень скудное, тогда как волосы на голове великолепные, внешность привлекательная, миловидная, женственная.

Неполная  форма синдрома тестикулярной феминизации характеризуется частично сохраненной чувствительностью тканей органов-мишеней к андрогенам, что выражается незавершенной маскулинизацией наружных гениталий, отмечается уже при рождении. В пубертатном периоде проявляются маскулинные черты, интерсексуальность телосложения, слабое развитие молочных желез, оволосение по женскому типу.

Диагностика и дифференциальная диагностика.  
Основными признаками синдрома тестикулярной феминизации являются генетический и гонадный мужской пол, отсутствие производных парамезонефральных (мюллеровых) протоков (матки, маточных труб, верхней трети влагалища), в различной мере незавершенная маскулинизация наружных гениталий в эмбриогенезе и развитие феминизации в пубертатном периоде.

У детей  допубертатного возраста с полной формой синдрома тестикулярной феминизации, с интраабдоминально расположенными гонадами о данной патологии не подозревают. Клинические проявления сводятся главным образом к отсутствию полового оволосения и менструаций. В связи с первичной аменореей очень часто полная форма синдрома тестикулярной феминизации диагностируется лишь в пубертатном периоде. В отдельных случаях патология остается нераспознанной. Однако при операциях по поводу паховой грыжи у девочек, когда гонады располагаются в больших половых губах, по ходу пахового канала, тем более при исследовании полового хроматина и биопсии гонад полную форму синдрома тестикулярной феминизации диагностируют и в раннем возрасте.

При неполной форме синдрома тестикулярной феминизации патологию можно заподозрить при рождении по большей или меньшей незавершенности эмбриональной маскулинизации наружных гениталий. Однако дифференцировать синдром тестикулярной феминизации с синдромом неполной маскулинизации в допубертатном возрасте весьма сложно, так как не выявились еще признаки чувствительности к эстрогенам, вызывающим развитие женских вторичных половых признаков в пубертате, патогномоничных для синдрома тестикулярной феминизации.

Анамнестические данные имеют определенную дифференциально-диагностическую  ценность. Довольно часто встречаются  семейные случаи заболевания — страдают несколько "сестер", с материнской  стороны имеются бездетные "тети" без менструаций и полового оволосения. При рождении масса тела с синдромом тестикулярной феминизации в большинстве случаев соответствует средней норме, дальнейшее физическое развитие также находится в пределах нормы. В некоторых случаях отмечается относительная высокорослость "девочек", а фактически их рост в пубертатном возрасте соответствует средним нормативам для мальчиков.

Первые  признаки феминизации телосложения у больных с синдромом тестикулярной феминизации появляются в близком к норме возрасте, в 13,5-14 лет. Молочные железы начинают развиваться самостоятельно у большинства "девочек" уже в раннем пубертате и развиваются до II-III степени у "девочек" пубертатного и юношеского возраста. Половое оволосение отсутствует у больных с полной формой синдрома, а у больных с неполной формой появляется с 13 лет и может развиться до II—III степени в пубертате и у больных юношеского возраста.

Своевременное начало феминизации фигуры говорит  о сохранности генетического  кода, обеспечивающего включение  пубертатного развития регуляторных механизмов гонадостата.

Пальпаторное исследование может дать предварительное представление о состоянии внутренних гениталий и имеет дифференциально-диагностическое значение. Определение рудиментарной матки исключает синдром тестикулярной феминизации. В отличие от синдрома дисгенезии яичек, синдрома гонадальной двуполости, врожденной дисфункции коры надпочечников, тестикулярной феминизации матки нет.

Наружные  гениталии у больных с синдромом  тестикулярной феминизации имеют женское строение при полной форме, а у больных с неполной формой наружные гениталии претерпевают незначительную маскулинизацию: "гипертрофированный клитор", "пенисообразный клитор", углубленное воронкообразное преддверие влагалища. Глубина слепого влагалищного отростка с возрастом увеличивается и составляет в препубертатном возрасте от 1 до 4,5 см, в пубертатном — от 2,5 до 5,5 см в юношеском — до 7 см.

Таким образом, строение наружных и внутренних гениталий, физическое развитие, телосложение, развитие вторичных половых признаков  отражают не только функциональное состояние  гонад (яичек), но и индивидуальную чувствительность органов-мишеней к андрогенам и  эстрогенам у больных с синдромом  тестикулярной феминизации.

Психосексуальная аутоидентификация и ориентация, происходящие у больных с синдромом тестикулярной феминизацию в условиях относительного андрогенного дефицита, в большинстве случаев женские и совпадают с полом воспитания. Никаких сомнений в принадлежности к девочкам не возникает ни у самих больных, ни у окружающих. В наших наблюдениях в препубертатном возрасте все дети были общительны, не проявляли предпочтения в общении с девочками или мальчиками. Однако они стремились к ведущей роли, первому месту в играх со сверстниками, отмечалась некоторая "задиристость" в обращении с даже более старшими мальчиками.

Ребенок до 6 лет был зарегистрирован в  мужском гражданском поле, воспитывался как мальчик. В 6 лет пол сменили на женский из-за неполной формы синдрома тестикулярной феминизации (с соответствующей феминизирующей реконструкцией наружных гениталий). В 10 лет ребенок был хорошо адаптирован в женском гражданском поле, сомнений в принадлежности к девочкам не возникало. Однако сохранялась некоторая настороженность при осмотре, создавалось впечатление не совсем полного контакта ребенка с врачом.