Патофизиологические аспекты

Генные болезни

Болезни обмена – фенилкетонурия, галактоземия, подагра, гликогенозы,гомоцистинурия, порфирии и т.д.

Генные болезни-обусловлены генными мутациями.

По фенотипическому проявлению:

• связанные с нарушением обменов

- аминокислотного 

-углеводного

-липидного

-минерального

-нуклеиновых кислот

•нарушения свертывания крови

•гемоглобинопатии

Основные  механизмы развития наследственной патологии связаны с:

1) мутациями(инициальное звено), в результате кот возникает

а) выпадение нормальной наследственной информации,

б) увеличение объема нормальной наследственной информации,

в) замена нормальной наследственной информации на патологическую;

2) нарушением репарации  поврежденной ДНК;

3) стойкими изменениями  регуляции генной активности.

Заключительное звено-реализация действия аномального гена (генов).

Основные ее варианты:

1. Если аномальный ген  утратил код программы синтеза  структурного или функционально  важного белка нарушается синтез  соответствующих и-РНК и белка.(гемофилия)

2. Утрата мутантным геном  кода программы синтеза того  или иного фермента завершается  уменьшением или прекращением  его синтеза, дефицитом его  в крови и тк и нарушением  катализируемых им процессов(ряд болезней аминокислотного, углеводного обмена и др.)

3. Формирование гена с  патологическим кодом,вследствие синтезируется аномальная РНК и аномальный белок с измененными свойствами(серповидно-клеточная анемия)

• Фенилкетонурия-дефект ферментов фенилаланингидроксилазы (фенилаланин→тирозин)и тирозиназы(тирозин→меланин). «Мышиный запах» от больных.Повышенная возбудимость и тонус мышц,тремор,эпилептиформные припадки.Позже-нарушения ВНД,умственная отсталость,микроцефалия.Нарушение синтеза меланина.
• Алкаптонурия-генетический дефект оксидазы,катализирующей превращение гомогентизиновой к-ты в малеилацетоуксусную.Первая откладывается в соединительной тк.→пигментация цвета охры.Потемнение мочи при стоянии на воздухе.Поражение суставов конечностей и позвоночника.
• Галактоземия-недостаточность фермента галактозо-1-фосфата,переводящей галактозо-1-фосфат в уридиндифосфогалактозу.Происходит накопление галактозы и галактоза-1-фосфата в крови и др.тк.Желтуха новорожденных,рвота и понос,приводящие к обезвоживанию организма,умственная отсталость,увеличение печени и селезенки,общая дистрофия,катаракта.

Мутации

а) аутосомно-доминантные, в  основе которых лежит нарушение  синтеза структурных белков или  белков, выполняющих специфические  функции. Действие мутантного гена проявляется  почти в 100%. Вероятность развития болезни в потомстве составляет 50%. Один из родителей больного ребенка (мальчика или девочки) обязательно  болен. По этому типу наследуются  синдактилия, полидактилия, синдром  Марфана, талассемия, геморрагическая  телеангиэктазия, нейрофиброматоз, эллиптоцитоз и др.;

б) аутосомно-рецессивные. При  этом типе наследования мутантный ген  проявляется только в гомозиготном состоянии. Больные мальчики и девочки  рождаются с одинаковой частотой. Вероятность рождения больного ребенка  составляет 25%. Родители могут быть фенотипически здоровыми, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена. По этому типу наследуются  фенилкетонурия, алкаптонурия, альбинизм  и другие энзимопатии, дефект твердого неба и верхней губы ("волчья пасть" и "заячья губа"), миоклоническая эпилепсия и др.;

в) рецессивное наследование, сцепленное с Х–хромосомой. Действие мутантного гена проявляется только при XY–наборе половых хромосом, т.е. у мальчиков. Вероятность рождения больного мальчика у матери–носительницы  мутантного гена – 50%. Девочки практически  здоровы, но половина из них является носительницами мутантного гена (кондукторами). Родители здоровы. Больной отец не передает болезнь сыновьям (от деда к внуку  через мать–кондуктора). По этому  типу наследуются гемофилия, миопатия, мышечная дистрофия Дюшенна, подагра  и Др.;

г) доминантное наследование, сцепленное с Х–хромосомой. Действие доминантного мутантного гена проявляется  в любом наборе половых хромосом: XX, XY, ХО и т.д. Проявление заболевания  не зависит от пола, но более тяжело протекает у мальчиков. Среди  детей больного мужчины в случае такого типа наследования все сыновья  здоровы, а все дочери больны. Больные  женщины передают измененный ген  половине сыновей и дочерей. Данный тип наследования прослеживается при  фосфат–диабете – наследственном заболевании, при котором нарушена реабсорбция фосфора в почечных канальцах; отмечается остеопороз, остеомаляция, деформация костей, гипофосфатемия.

 

 

^{Хромосомные болезни}-обусловлены геномными или хромосомными мутациями, произошедшими в гамете одного из родителей(полная форма), или в зиготе(мозаичная форма).

Трисомии

Болезнь Дауна.

Кариотип больных в 94% состоит  из 47 хромосом за счет трисомии по 21 хромосоме.Резкая задержка и нарушение физического и психического развития. Такие дети низкорослы, поздно начинают ходить, говорить.Голова со скошенным затылком,широкая,глубоко запавшая переносица,монголоидный разрез глаз,открытый рот,неправильный рост зубов,макроглоссия,гипотония с разболтанностью суставов,брахидактилия и др. Выраженная умственная отсталость.Нарушения во всех системах и органах.В большинстве случаев бесплодны.

Синдром Патау (трисомия 13).

Тяжелые пороки головного  мозга и лица (дефекты строения костей мозгового и лицевого черепа, головного мозга, глаз; микроцефалия, расщелина верхней губы и неба), полидактилией (чаще – гексодактилия), дефекты перегородок сердца, незавершенный  поворот кишечника, поликистоз почек, пороки развития других органов. 90% детей  погибают в течение 1-го года жизни.

Синдром Эдвардса (трисомия 18).

Клинические проявления: многочисленные пороки костной системы (патология  строения лицевой части черепа: микрогнатия, эпикант, птоз, гипертелоризм) сердечно-сосудистой (дефекты межжелудочковой перегородки, пороки клапанов легочной артерии, аорты), гипоплазия ногтей, подковообразная почка, крипторхизм у мальчиков. 90% больных погибает на первом году жизни.

Трисомия по Х-хр(«сверхженщина»)

Женский организм с мужеподобным телосложением.Диагносцируется по обнаружению вместо одного двух телец Барра и по кариотипу 47,XXX.Отмечается гипоплазия яичников, матки, бесплодие, различные степени умственной неполноценности(шизофрения).

С-м Клайнфельтера

Встр у мужчин(1:1000).Общее  количество хромосом47(кариотип XXY,но встр 48XXXY,49 XXXXXY).Наружные половые органы сформированы по мужскому типу.Характерны высокий рост,астеническое телосложение,длинные ноги,снижение сперматогенеза,умственная отсталость.

«Супер мужчина»

Кариотип 47, ХУУ.Импульсивное поведение с выраженными элементами агрессивности. Большое число таких индивидов выявляется среди заключенных.

 

Реактивность, Резистентность

Реактивность - способность организма определенным образом (изменением жизнедеятельности) ответить на действие раздражителя.

Резистентность - (resistere - противостоять, сопротивляться, лат.) - устойчивость, сопротивляемость организма к действию патогенного раздражителя без существенных изменений внутренней среды организма.

Реактивность - реакция на любой раздражитель. Резистентность выражает отношение только к патогенному  раздражителю;

Количественно различают формы реактивности:

Нормэргия - нормальная реактивность

Гиперергия - повышенная реактивность

Гипоэргия - преобладают тормозные процессы

Дизэргия - извращенная реактивность организма

Качественные  характеристики реактивности:

1. Резистентность - основной качественный показатель.

Анафилаксия - повышенная реактивность, сниженная резистентность

Зимняя спячка - сниженная реактивность, повышенная резистентность.

2. Раздражимость - общее свойство всего живого, определяющая самые элементарные реакции.

3. Лабильность (функциональная подвижность) - скорость элементарных реакций.

4. Возбудимость - способность нервной, мышечной, железистой тканей отвечать на раздражение возникновением возбуждения.

5. Чувствительность - способность целостного организма определять локализацию, силу и качества раздражителя.

Классификация

1. Первичная (биологическая,  видовая) реактивность - направлена на сохранение вида в целом и отдельной особи, выражаем наследственность и изменчивость в пределах вида:

- способность к зимней  или летней спячке;

- чувствительность к определенным  агентам (черепахи не чувствительны  к токсину столбняка).

2. Индивидуальная  реактивность зависит от:

- наследственности

- возраста

- пола

- воздействия среды: питания

- конституции

- типа ВНД

3. Групповая реактивность:

- по группам крови

- по типам конституции

- по типам ВНД

Любой орган, любая ткань  определяет реактивность. Нервная система, ее состояние, тип - определяющее значение в реактивности. Любое изменение  функционального состояния нервной  системы меняет реактивность организма. Преобладание процессов возбуждения  в нервной системе стимулирует  все реакции (фагоцитоз, барьерная, антитоксическая функции). Преобладание торможения - наоборот.

 

Индивидуальная  реактивность.

1. Физиологическая - здорового организма.

2. Патологическая - возникает под действием чрезвычайных раздражителей, снижается резервная возможность организма к компенсации.

1) Физиологическая  реактивность:

1. Специфическая - отношение к определенному фактору:

- иммунологическая - способность  отвечать за антигенный раздражитель, невосприимчивость к инфекции, трансплантационный  иммунитет, противоопухолевый иммунитет

- специфическая резистентность

- адаптация к фактору  среды (приспособление к температуре,  недостатку кислорода).

2. Неспецифическая - отношение ко многим факторам:

адаптация к нескольким факторам (к недостатку кислорода и физической нагрузке)

стресс-реакция

- специфическая резистентность - устойчивость ко многим факторам (к повреждению вообще):

врожденная (массивная)

приобретенная (активная)

вырабатывается при тренировке, закаливании

Механизмы неспецифической резистентности:

Состояние нервной системы, эндокринной системы, барьерной  функции; фагоцитоз; БАВ - лизоцим, комплемент, опсонины.

2) Патологическая  реактивность:

а) Специфическая  проявляется:

1. Иммунопатологические  процессы

аллергия

аутоиммунные болезни

иммунодефицит

2. Деадаптация  (специфические реакции):

сыпь при скарлатине

сыпь при кори

состояние сосудов при  гипертонической болезни

состояние кроветворных органов  при В₁₂-дефицитной анемии.

б) Неспецифическая  патологическая реактивность.

Деадаптация в виде неспецифических  форм реакций - не формирует картину  болезни:

1. Боль

2. Лихорадка

3. Парабиоз

4. Общий адаптационный  синдром

5. Стандартная форма нервной  дистрофии.

В каждой форме неспецифической  реакции есть элементы специфичности.

Специфические реакции - отображение  вариабельности респецифических реакций.

Мечников, Сиротинин изучили  филогенез реактивности и резистентности - чем проще организм, тем проще  формы и механизмы реактивности:

а) на молекулярном и клеточном  уровне у простейших - угнетение  обменных процессов;

б) с появлением нервной  системы:

безусловные рефлексы

многозвеньевой безусловный  рефлекс (инстинкт)

условный рефлекс

охранительное торможение

вторая сигнальная система.

Эти же закономерности повторяются  в онтогенезе:

Реактивность ребенка  отличается от реактивности взрослого.

 

 

Первичная (биологическая, видовая) реактивность - направлена на сохранение вида в целом и отдельной особи, выражаем наследственность и изменчивость в пределах вида:

- способность к зимней  или летней спячке;

- чувствительность к определенным  агентам (черепахи не чувствительны  к токсину столбняка).

2. Индивидуальная  реактивность зависит от:

- наследственности

- возраста

- пола

- воздействия среды: питания

- конституции

- типа ВНД

3. Групповая реактивность:

- по группам крови

- по типам конституции

- по типам ВНД

Любой орган, любая ткань  определяет реактивность. Нервная система, ее состояние, тип - определяющее значение в реактивности. Любое изменение  функционального состояния нервной  системы меняет реактивность организма. Преобладание процессов возбуждения  в нервной системе стимулирует  все реакции (фагоцитоз, барьерная, антитоксическая функции). Преобладание торможения - наоборот.

Индивидуальная  реактивность.

1. Физиологическая - здорового организма.

2. Патологическая - возникает под действием чрезвычайных раздражителей, снижается резервная возможность организма к компенсации.

1) Физиологическая  реактивность:

1. Специфическая - отношение к определенному фактору:

- иммунологическая - способность  отвечать за антигенный раздражитель, невосприимчивость к инфекции, трансплантационный  иммунитет, противоопухолевый иммунитет

- специфическая резистентность

- адаптация к фактору  среды (приспособление к температуре,  недостатку кислорода).

2. Неспецифическая - отношение ко многим факторам:

адаптация к нескольким факторам (к недостатку кислорода и физической нагрузке)

стресс-реакция