Основы фармакогенетика и экогенетика

   Конские бобы, употребляемые в пишу, вызывают гемолиз у лиц, имеющих наследственную недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. За гемолизом следует поражение почек, если меры своевременно не приняты. Носители соответствующего гена часто (до 10% и выше) встречаются в районах, где была распространена малярия. Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак.

   Гетерозиготные  женщины встречаются чаще, чем  гемизиготные мужчины. Все эритроциты мутантного происхождения у гомозигот ХХ и у гемизигот ХУ чувствительны к провоцирующим факторам — конским бобам, лекарствам, промышленным окислителям. Большая группа лекарств вызывает гемолиз у таких лиц. В полном соответствии с гипотезой М.Лайон, у гетерозиготных женщин может быть разное количественное соотношение нормальных и мутантных эритроцитов (от 1:99 до 99:1). Примерно у 30% гетерозиготных женщин после воздействия провоцирующих факторов наблюдается гемолиз эритроцитов с выраженными клиническими симптомами.

   Структурные мутации гена приводят к синтезу аномальной молекулы глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Нарушения в этой молекуле изменяют каталитическую активность, кинетические свойства, стабильность и электрофоретическую подвижность. Известно более 200 вариантов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, но развитие патологических реакций обусловливают немногие из них. При наличии аномальной молекулы глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах снижаются связывание кислорода, скорость восстановления метгемоглобина и устойчивость к воздействию различных потенциальных окислителей. При аномальном варианте и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы нарушается основная функция фермента — поддержание стабильности мембран эритроцитов.

   Катехоламины, содержащиеся в сыре, у некоторых индивидов могут вызывать мигрень. Это связано с пониженной конъюгацией тирамина. Другой пищевой продукт, провоцирующий мигрень, — шоколад, что объясняется низкой активностью моноаминоксидазы.

   Известны специфические реакции людей на алкоголь. У большинства людей монголоидных популяций после употребления малых доз алкоголя наблюдаются немедленное покраснение лица, тахИкардия, жжение в желудке, мышечная слабость и другие признаки отравления. Это врожденное свойство проявляется уже через несколько дней после рождения и сохраняется на всю жизнь, не зависит от привыкания к алкоголю. Данная реакция на алкоголь объясняется наследственными вариациями в молекулах двух ферментов, расщепляющих спирт.

   Гены алкогольдегидрогеназы печени представлены тремя полиморфными локусами (АDН-1, АDН-2, АDН-3), альдегиддегидрогеназы – двумя (АLDН-1 и АLDН-2). Установлено, что указанная выше токсическая реакция на малые дозы алкоголя свойственна людям, у которых отсутствует изоформа АLDН-1. 

   Физические  факторы и отравления металлами

   Несмотря на то что хорошо известна индивидуальная чувствительность к теплу, холоду и солнечному свету, систематических исследований роли наследственных факторов этих особенностей не проводилось.

   Четкие  расовые различия обнаружены для  реакции на холодовой фактор. Например, представители негроидной расы более чувствительны к холоду, чем представители кавказской расы. Это объясняется разным уровнем теплопродукции и расширения сосудов.

   Твердо  установлены индивидуальные и расовые  различия в реакциях на ультрафиолетовое облучение. Крайний пример генетической чувствительности — редкая аутосомно-рецессивная болезнь пигментная ксеродерма: при воздействии солнечного света развиваются ожоги, затем язвенные поражения кожи и, наконец, злокачественные новообразования. Молекулярно-генетический механизм этого явления хорошо изучен. При пигментной ксеродерме поражается репарирующая система, восстанавливающая нормальное строение ДНК после повреждения ультрафиолетовыми лучами Речь идёт о мутациях в нескольких локусах, обусловливающих процессы репарации ДНК (экзо- и эндонуклеазы, полимеразы, лигазы. Эти гены клонированы и хорошо изучены. Возможна преклиническая и дородовая диагностика указанной болезни.

   Предполагается, что наследственно обусловленное различие в репарирующих системах может иметь определённое значение в проявления чувствительности к ионизирующим излучениям, но достаточных доказательств этому ещё нет.

   В ряде сообщений описывается различная чувствительность к солям тяжелых металлов (свинец, ртуть. кадмий и др.). Например, отравление органическими соединениями ртути вызывает нейропсихические расстройства различной выраженности у разных лиц. Гетерозиготные носители генов цистиноза и анемии Фанкони могут быть предрасположены к токсическому действию металлов или других почечных ядов. Повышенный, хотя и не «токсический», уровень свинца может быть «спусковым крючком» гиперактивного поведения у детей с наследственной предрасположенностью. 

   Чувствительность  к биологическим  агентам

   Генетические основы детерминации иммунитета не вызывают сомнений, и неодинаковая выраженность иммунитета у разных индивидов — общебиологическая закономерность. Хорошо известны факты различной чувствительности людей к вакцинации при введении одних и тех же доз препаратов. У некоторых людей появляются клинические проявления инфекции, у других реакция на иммунизацию совершенно отсутствует. Это является следствием генетического полиморфизма реакций на действие внешних биологических факторов.

   Первичные иммунодефицитные состояния являются наследственными дефектами клеточного и гуморального иммунитета. Они предрасполагают к бактериальным и грибковым заражениям, причём для разных форм характерны соответствующие типы инфекций (вирусные, бактериальные, грибковые).

   Классическим примером наследственной устойчивости к биологическим агентам служат гемоглобинопатии (серповидно-клеточная анемия, талассемия) и энзимопатии (недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), при которых малярийный плазмодий не может размножаться у мутантных гомозигот и гетерозигот. В связи с тем что лица с гемоглобинопатиями и недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы устойчивы к малярийному плазмодию, патологические мутации в соответствующих локусах широко распространялись в ряде популяций, проживающих в местностях с высокой заболеваемостью малярией (Африка, Греция, Италия, Филиппины, Азербайджан, Узбекистан).

   Все мультифакториальные  болезни могут рассматриваться  как примеры из экогенетики человека, потому что их развитие является результатом  взаимодействия генов предрасположенности  и факторов внешней среды.

    Мультифакториальные болезни 

   Мультифакториальная болезнь как определенный фенотип  представляет собой результат взаимодействия экспрессии промежуточного фенотипа предрасположенности  к определенному заболеванию  и накопления в организме последствий  специфических для появления фенотипа болезни влияний факторов внешней среды. Предрасположенность к полигенной болезни экспрессируется каким-либо полигенным комплексом или всем геномом. Специфические для экспрессии фенотипа болезни факторы, принадлежащие самому организму или внешней среде, выступают в роли условий возникновения заболевания, которые часто определяют как факторы его риска.

   По  признаку предрасположенности к  полигенной болезни в основной популяции  наблюдают ряд плавных переходов  от минимальной предрасположенности к ее максимальной выраженности без каких-либо разрывов. Частотное распределение по признаку предрасположенности к мультифакториальной болезни, который проявляет непрерывную изменчивость, соответствует кривой нормального распределения. Под пороговой предрасположенностью понимают тот минимальный ее уровень, при котором кумуляция в организме последствий воздействий условий возникновения болезни (внутренних и внешних) может вызвать фенотип мультифакториального заболевания. Каждый из генов полигенного комплекса, кодирующего генетическую составляющую предрасположенности к полигенной болезни, мало влияет на ее фенотип, но совместно они экспрессируют соответствующий комплекс ее элементов при условии определенного накопления в организме последствий воздействий условий заболевания. 

   В основе непрерывной изменчивости предрасположенности  лежат как различная степень  накопления в организме варьирующих  по силе, другим характеристикам воздействий  внешней среды и присущих самому организму влияний (внутренние и внешние условия заболевания), а также изменчивость генотипа.

   По  ходу онтогенеза происходит непрерывное  усиление предрасположенности к  мультифакториальной болезни при  условии определенной специфичности  действий внутренних и внешних факторов, то есть эффектов условий, специфичных для индукции заболевания.

   К наиболее часто встречающимся мультифакториальным  болезням относятся: ревматизм, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая и язвенная болезни, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, псориаз, шизофрения и др.

   Заключение

   Следствием  высоких темпов и большого объема изменений среды обитания человека могут быть генетические изменения  в виде повышения мутационного процесса и отбора.

   Многочисленные  вариации в ферментных системах, транспортных белках, антигенах и рецепторах клетки обусловливают индивидуальные особенности метаболизма химических веществ, реакций на биологические агенты или физические факторы.

   Изучением этих проблем занимаются фармакогенетика  и экогенетика.

   Термин  «фармакогенетика» был предложен для раздела генетики, который изучает генетический контроль метаболизма лекарств. Позднее к фармакогенетике стали относить также изучение тех наследственных болезней, симптомы которых проявляются или усиливаются при приеме некоторых лекарственных средств.

   Для ряда лекарственных препаратов показано, что некоторые особенности их метаболизма, ключевые в достижении терапевтического эффекта, контролируются моногенно. Редкие варианты соответствующих  генов являются в этом случае причиной различных осложнений от лекарственной терапии.

   Разработка  проблем экогенетики человека ускорилась в связи с тем, что среда  обитания человека наполнилась новыми факторами (лекарства, пестициды, пищевые  добавки и др.)

   Причинные факторы, вызывающие наследственные болезни, называют мутагенами. Мутагены делятся на виды: по происхождению - на экзогенные и эндогенные, по природе — на химические и физические.

   Все мультифакториальные  болезни могут рассматриваться  как примеры из экогенетики человека, потому что их развитие является результатом взаимодействия генов предрасположенности и факторов внешней среды. 

   Список  литературы:

• Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. – М.:ГАОЭТАР-МЕД, 2002. (с.227-244)
• Гинтер Е.К. Медицинская генетика: Учебник. – М.:Медицина, 2003. (с.341-343)
• Куандыков Е. Медицинская биология и генетика. – Алматы, 2004. (с.217-222)