Основы фармакогенетика и экогенетика

КАЗАХСТАНСКО-РОССИЙСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ 
 
 
 
 
 
 
 

СРС 
 
 
 
 

На  тему: Основы фармакогенетики и экогенетики 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

                                                                    Выполнил: Тлеукабыло Б. 104 «б»

                                                                    Проверила: Дюсембаева А.Ж. 
 
 
 
 
 
 
 
 

Алматы, 2011

Содержание

1. Введение
2. Фармакогенетика:
• Моногенный контроль метаболизма лекарственных препаратов
• Генетический контроль метаболизма лекарственных препаратов
• Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств
• Патологические реакции на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями
3. Экогенетика:
• Зависимость проявления действия генов от среды
• Наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов
• Загрязнение атмосферы
• Пищевые вещества и пищевые добавки
• Физические факторы и отравления металлами
• Чувствительность к биологическим агентам
• Мультифакториальные болезни
4. Заключение
5. Список литературы

Введение

    Цель данной работы в том, чтобы рассмотреть основы фармакогенетики и экогенетики.

    Фармакогенетика изучает роль генетических факторов в индивидуальной реакции организма  на прием лекарственных средств. Генетический контроль реакции организма  может осуществляться одной парой генов (моногенный контроль), многими генами (полигенный контроль). Метаболизм большинства лекарственных препаратов контролируется не одним, а множеством генов.

    Основные  задачи фармакогенетики: определение  роли наследственных факторов в формировании реакций организма на вводимые лекарства, в том числе неблагоприятных реакций, нередко ведущих к тяжелым последствиям; разработка эффективных мер их профилактики и лечения; изыскание новых путей повышения эффективности фармакотерапии различных заболеваний, в том числе наследственных; изучение сущности уже известных и вновь обнаруживаемых энзимопатий, при которых резко нарушается действие лекарственных средств.

    Важной  проблемой фармакогенетики является индивидуальная чувствительность людей  к лекарственным средствам в зависимости от генотипа.

    В настоящее время активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств. Выявление конкретных аллельных вариантов генов, кодирующих «молекулы-мишени» лекарственных средств и генов, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы является сутью фармакогенетических тестов. Очевидно, что применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на лекарственное средство, а, следовательно, индивидуализировано подойти к выбору лекарственного средства и его режима дозирования, а, в некоторых случаях и тактику ведения пациентов. Поэтому фармакогенетику рассматривают одним из перспективных направлений так называемой персонализированной медицины.

    Экогенетика изучает взаимовлияние генетических процессов и экологических отношений. Изучение генетических последствий загрязнения окружающей среды факторами физической и химической природы с мутагенными, тератогенными и канцерогенными свойствами важно для медицины.

    Надо  отметить, что еще более 2000 лет  назад Гиппократ и другие мыслители  высказывали идею, что факторы  окружающей среды могут влиять на возникновение болезней.

    Антропогенное загрязнение окружающей среды оказывает  выраженное воздействие на формирование популяционного здоровья населения, особенно в связи с изменением социально-экономических условий. Поэтому проблема неблагоприятного влияния факторов окружающей среды на состояние здоровья с каждым годом приобретает все большую актуальность.

    В настоящее время нет оснований отрицать наличие экологически обусловленных заболеваний, их следует искать в общем потоке патологических проявлений, вызванных экзогенными химическими, физическими и другими факторами человеческого бытия.

     Фармакогенетика — раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов.

    Изучение  генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным  средствам составляет предмет фармакогенетики. Термин "фармакогенетика" предложил Фогель в 1959 г.

    Задачей клинической фармакогенетики является также разработка методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма на действие лекарственных  средств.

    Наследственные  факторы, определяющие необычные реакции на лекарственные средства, в основном являются биохимическими. Чаще всего это недостаточность ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции на лекарственные вещества могут наблюдаться также при наследственных нарушениях обмена веществ.

    Биотрансформация  лекарственных средств в организме  человека происходит под влиянием определенных ферментов, которые представляют собой  специфические белки. Ферменты посредством  активных центров связываются с  лекарственными веществами и ускоряют процессы их химического превращения. Биотрансформация лекарственного вещества может осуществляться не одним ферментом, а целой группой, особенно в тех случаях, когда химическое превращение вещества в организме проходит в несколько этапов. Для каждого фермента характерна высокая специфичность. Он катализирует лишь строго определенное звено химического процесса. При метаболизме многих лекарственных веществ образуются продукты с одними и теми же функциональными группами (ОН, — Н2, — СООН, — Н), поэтому дальнейшее их превращение обеспечивается одними и теми же ферментами. Таким образом, один фермент может принимать участие в метаболизме различных лекарственных средств.

    Синтез  ферментов находится под строгим  генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов — ферментопатии. В зависимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

   Моногенный  контроль метаболизма лекарственных препаратов

   По  крайней мере для 5 препаратов показан  моногенный контроль их метаболизма. По-видимому, первым из них был изониазид, который  широко используют для лечения больных  туберкулезом. Исследование метаболизма  изониазида показывало, что все больные, как, впрочем и здоровые люди, делятся на две группы – быстрых и медленных инактиваторов изониазида. У быстрых инактиваторов уровень изониазида в крови, поднявшись после приема препарата, быстро снижается, у медленных – высокое содержание этого препарата в крови сохраняется какое-то время. Семейные исследования позволили показать, что медленные инактиваторы изониазида гомозиготны по рецессивному аллелю гена N-ацетилтрансферазы. Этот печеночный фермент участвует во второй фазе биотрансформации лекарственных препаратов, о чем будет сказано дальше. У медленных инактиваторов в связи с тем, что изониазид длительное время сохраняется в большой концентрации в крови, могут наблюдаться различные побочные эффекты. Некоторые аллельные варианты гена N-ацетилтрансферазы, очевидно, предрасполагают к развитию периферической нейропатии у больных, принимающих этот препарат. В Европе примерно 50% людей – это медленные инактиваторы.

   Достаточно  давно известно еще одно лекарственное  средство метаболизм которого контролируется моногенно. Это суксаметоний, который используют во время наркоза как средство для расслабления скелетной и дыхательной мускулатуры. Суксаметоний разрушается псевдохолинэстеразой плазмы крови. Так же как в случае с изониазидом, в популяции существуют быстрые и медленные инактиваторы суксаметония. Медленные инактиваторы являются гомозиготами по рецессивному аллелю гена псевдохолинэстеразы. У таких лиц, встречающихся с частотой примерно 1:2000, апноэ после введения суксаметония может продолжаться длительное время, и больные могут погибнуть от наркоза, если не принимают специальные меры.

   Метаболизм  еще одного препарата, используемого  для ингаляционного наркоза –галотана, также, по-видимому, контролируется моногенно. У чувствительных к галотану лиц во время наркоза развивается мышечная ригиднось и гипертермия, которые, если не купируются, могут привести к смерти. Замедленная инактивация этого препарата наследуется как доминантный признак и встречается с частотой 1:10 000. Поскольку злокачественная гипертермия, вероятно, генетически гетерогенное состояние, то такая низкая частота его в популяции может свидетельствовать о выраженном давлении отбора против генов, обусловливающих данное состояние. Причина этого, однако не ясна, так как о других проявлениях гена(ов) гипертермии ничего не известно.

   Моногенно также контролируется обмен тиопуринов (6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и др.), которые широко используют для подавления аутоиммунного ответа при лечении лейкозов. На второй фазе биотрансформации тиопуринов происходит их метилирование с помощью тиопуринметилтрансферазы. В гене этого фермента обнаружен полиморфизм, один из аллелей резко снижает активность фермента, так что у гомозигот он практически не обнаруживается. В результате у лиц с таким генотипом деградация тиопуринов, происходит медленно, что служит причиной появления побочных эффектов, в том числе лейкопении и токсического поражения печени.

   Еще для  одного лекарственного препарата –  дебрисоквина, который используют для  лечения гипертонии, обнаружен моногенный генетический контроль его метаболизма. Медленные метаболизаторы этого препарата гомозиготны по одному из аллелей гена CYP2D6, ответственного за гидроксилирование дебрисоквина, которое происходит во время первой фазы биотрансформации ксенобиотиков. Ген CYP2D6 входит в состав пучка генов CYP2D, локализующихся в хромосоме 22. В этом гене выявлено 9 полиморфизмов, которые ассоциируют с особенностями метаболизма более 30 лекарств, включая антагонисты b-адренергических рецепторов, нейролептики и антидепрессанты.

   Все перечисленные  выше случаи замедленной деградации лекарственных препаратов и возникающих  в связи с этим побочных реакций  наследуются как менделеевские  признаки, аутосомно-рецессивные или  аутосомно-доминантные, что было показано для некоторых из перечисленных фармакологических средств в семейных исследованиях. Это значит, что гены, ответственные за особенности метаболизма соответствующих лекарств, являются главными и их проявление практически не модифицируется ни другими генами, участвующими в метаболизме указанных лекарств, ни внешнесредовыми воздействиями.

   Следует, однако, заметить, что только небольшая  часть фармакологических исследований базируется на семейных исследованиях. Основную массу исследований проводят на больных. В этом случае указанием на менделевское наследование особенностей метаболизма лекарства может служить характер распределения показателей метаболизма в группе больных. 

   Генетический  контроль метаболизма  лекарственных препаратов

   Изучение  кинетики метаболизма лекарственных  препаратов показывает, что она может быть трех типов. У обследуемых уменьшение концентрации лекарственного препарата во времени может формировать кривую нормального распределения, о которой уже говорилось в предыдущей главе, и это свидетельствует о влиянии большого количества факторов, как генетических, так и негенетических на метаболизм изучаемого препарата.

   В других случаях испытуемых разделяют на две или три группы, и распределения  показателя метаболизма исследуемого лекарственного препарата в этих группах не перекрываются или перекрываются только частично. Такая би- или тримодальность распределения по метаболизму определенного лекарства среди испытуемых позволяет заподозрить, что метаболизм препарата находится под моногенным контролем. 

    Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств

   Для большинства исследованных описанным выше образом лекарств не найдено моногенной обусловленности их метаболизма даже тогда, когда возникают побочные эффекты от лекарственной терапии, обусловленные замедленным метаболизмом лекарства В этом случае предполагают, что побочные эффекты препарата имеют мультифакториальную природу, и выявление генов, предрасполагающих к побочным реакциям, проводят с помощью анализа ассоциаций между генетическим полиморфизмом и такими фенотипическими признаками, как эффективность лекарственного препарата, побочные эффекты и др., т.е. на популяционно-генетической основе. Поиски ассоциаций между полиморфизмом в отдельных генах и отсутствием эффекта от лекарственной терапии, а также побочными эффектами лекарственных веществ с самого начала подобных исследований имели более очевидные основания, чем сходные исследования при мультифакториальных заболеваниях. Это объясняется лучшей изученностью метаболизма лекарств.