Основы фармакогенетика и экогенетика

   Общая схема метаболизма препаратов включает, как известно, два этапа, представляющие собой последовательность ферментативных превращений. На первом этапе, после того как лекарственный препарат всасывается в кишечнике и попадает в кровь, происходит окисление лекарства с помощью цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. В настоящее время известно более 50 цитохром Р450-ферментов, причем два из них — СYР3А4 и СYР2D6 наиболее часто задействованы в этом процессе. для ряда генов этой системы выявлены полиморфизмы. в том числе для СYР1А1, СYР1В1, СYР2А6, СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6 и СYР2Е1. Связь некоторых из этих полиморфизмов с особенностями метаболизма лекарств стала очевидной в последнее время. Так, нулевой аллель гена СУР2D6 ответствен за накопление в организме значительного числа препаратов, в том числе β-блокаторов, антидепрессантов, нейролептиков и некоторых других и обусловленной этим накоплением токсичностью, а также отсутствием лечебного эффекта от указанных препаратов. Эти негативные эффекты нулевого аллеля гена СYР2D6 должны проявляться на популяционном уровне, так как частота гомозигот по нулевому аллелю в европейских популяциях составляет около 6 %. К противоположному эффекту — сверхбыстрому превращению тех же лекарств — предрасполагает другой аллель гена СYР2D6, который, как недавно показано, представляет собой тандемные копии (вплоть до 13 копий) гена СYР2D6. Естественно, что лицам с такими аллелями гена СYР2D6 для достижения терапевтического эффекта требуются существенно бóльшие дозы препаратов, метаболизируемых с участием СYР2D6. К примерам необычного, иногда патологического эффекта на прием лекарств, связанного с полиморфизмом в ряде генов. относятся повышенная кровоточивость при приеме варфарина, ассоциирующая с полиморфизмом в СYР2С9, и выраженная токсичность 5-флюоурацила, обусловленная полиморфизмом в гене дигидропиримидиндегидрогеназы.

   На  втором этапе биотрансформации лекарств происходят сульфатирование, ацетилирование или глюкуронирование образовавшихся продуктов, в которых участвуют многие ферменты, включая глутатион-S-трансферазы, N-ацетилтрансферазы и UDР-глюкуронозилтрансферазы. Конечно, это упрощенная схема, так как лекарственные препараты, попадая в организм, взаимодействуют не только с ферментами, которые их метаболизируют, но и с другими белкам, в частности с рецепторами, сигнальными белками и др., генетическая изменчивость которых также может иметь отношение к эффективности действия лекарств. Кроме того, выведение из организма продуктов превращения лекарств, которое иногда рассматривают как третий этап их метаболизма, обеспечивается Р-гликопротеинами или транспортными АТФазами и альбумином. Вариации в их структуре тоже могут вносить вклад в эффективность действия лекарственного средства и время существования потенциально опасных метаболитов в организме больного.

   Полиморфизм в белках, на которые направлено действие лекарства. также может  быть причиной токсичности препаратов. Показано, что причиной дискинезии при приеме нейролептиков может  быть полиморфизм в гене D3 рецептора допамина. При бронхиальной астме мишенями антиастматических препаратов являются 5-липооксигеназа и β₂-адренергический рецептор. Выявлено, что полиморфизм в этих двух белках имеет прямое отношение к эффективности антиастматических препаратов.

   Как любой  полиморфизм, полиморфизм по генам  ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, а также других белков-мишеней лекарств, обладает отчетливым этническим своеобразием, впрочем, довольно плохо исследованным. Например, у европейцев гомозиготы по нулевому аллелю гена СYР2D6 встречаются с частотой около 6%, в то время как у американских негров частота такого генотипа составляет только 2 %, а у монголоидов — менее 1%. В то же время у монголоидов с заметными частотами встречаются аллели этого гена, которые существенно снижают активность фермента. Сходная ситуация определена для частот «нулевого» фенотипа по гену СYР2С19, его частота среди европеоидов составляет 3-5%, а среди китайцев — около 20%, поэтому дозы препаратов, метаболизируемых с участием указанных ферментов, в том числе антидепрессантов, которые назначают в восточных странах, обычно существенно меньше европейских. Значительные межэтнические различия известны также для частот аллелей в генах СYР2ЕI, алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, ферментов, участвующих в метаболизме этанола. Следует заметить, что низкая эффективность метаболизма этанола, обеспечиваемого альдегиддегидрогеназой, обусловлена гомозиготностью по аллелю гена этого фермента, при которой активность альдегиддегидрогеназы оказывается близкой к нулю

   До сих пор фармакогенетика имела дело преимущественно с полиморфизмом отдельных генов, ассоциирующих с особенностями метаболизма тех или иных лекарств. Однако поскольку процессы метаболизма организованы в цепи, то совершенно очевидно, что целесообразно исследовать влияние полиморфизма во всех или по крайней мере во многих генах, продукты которых являются звеньями этих цепей. В связи с этим предполагают, что на следующем этапе развития фармакогенетики будет проводиться полномасштабный геномный скрининг для выявления всех генетических ассоциаций с различными отклонениями в действии лекарственных препаратов. В планировании и проведении такого рода исследований с неизбежностью придется использовать оптимальную популяционно-генетическую стратегию.

    Патологические реакции  на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями

   Для фармакогенетики представляет также интерес изучение механизмов возникновения патологических реакций на прием лекарственных препаратов у лиц с некоторыми наследственными болезнями.

   Наиболее  часто в популяционном смысле такие осложнения в виде гемолитических кризов наблюдают у больных с недостаточностью глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) после приема примахина и некоторых сульфамидных препаратов, поскольку это наследственное состояние широко распространено во многих регионах мира.

   Если при недостаточности Г-6-ФД причина развития гемолитической анемии в ответ на прием антималярийных препаратов не вполне очевидна, то возможное токсическое действие салицилатов и некоторых других лекарств при синдроме Криглера—Найяра более или менее объяснимо. Этот синдром, который еще называют врожденной семейной негемолитической желтухой, обусловлен недостаточностью глюкурозилтрансферазы. У новорожденных с данным рецессивным синдромом может развиться ядерная желтуха, и некоторые из них погибают в первые дни жизни. Позднее у части больных возникает билирубиновая энцефалопатия. Ген синдрома локализован в хромосоме 2, он выделен и клонирован. Различают два типа синдрома в зависимости от того, обнаруживается или нет при специальном биохимическом исследовании какая-либо остаточная активность этого фермента. Лабораторные тесты выявляют у больных с указанным синдромом гипербилирубинемию, обусловленную неконъюгированным билирубином. Высокая концентрация этого билирубина связана с его неспособностью из-за дефекта фермента связываться с глюкуронидом. Поскольку это одна из основных реакций дезактивации лекарственных препаратов на втором этапе их биотрансформации, то становится понятной причина возможных осложнений от приема ряда лекарств (особенно салицилатов) у больных с синдромом Криглера—Найяра.

   При некоторых формах печеночных порфирий, в частности при острой перемежающейся порфирии и смешанной порфирии прием таких препаратов, как барбитураты, антиконвульсанты и стероиды, провоцирует приступы основного заболевания.

Экогенетика

   Экологическая генетика человека изучает влияние  факторов среды обитания на наследственность.

   Причинные факторы, вызывающие наследственные болезни, называют мутагенами, так как они  реализуют свое действие посредством мутаций. Мутагены делятся на виды: по происхождению - на экзогенные и эндогенные, по природе — на химические и физические.

   К экзогенным химическим мутагенам относятся  ряд пестицидов (гербициды, фунгициды, инсектициды), промышленных соединений (формальдегид, ацеталь-дегид, уретан, хлорпрен, эпоксиды, бензол и др.), пищевых добавок (цикломаты, ароматические углеводороды, тартразон), некоторые лекарственные препараты (цитостатики — циклофосфамид, митомицин С, 5-фторурацил, акрихин, ртутные соединения, кофеин, мышьяк и др.).

   К экзогенным физическим мутагенам относятся  все виды ионизирующей радиации, а  также ультрафиолетовые лучи.

   К эндогенным химическим мутагенам относятся  некоторые метаболиты, образующиеся в процессе обмена веществ (перекись водорода, липидные перекиси) и свободные радикалы — оксигенные, гидроксильные, липидные и др.

   К эндогенным физическим мутагенам относится  эндогенная ионизирующая радиация, обусловленная  наличием в составе тканей радиоактивных  элементов калия, углерода, радона и др. 

    От  воздействия факторов окружающей  среды на функцию и структуру  генотипа выявляются два типа  эффектов:

1. изменение проявления действия определенных аллелей при влиянии на организм специфических факторов;
2. изменение генетического материала у индивида и в популяциях.

   Эффекты первого типа у человека проявляются на индивидуальном уровне в виде патологических реакций (болезней), а на популяционном уровне – в виде большей или меньшей приспособленности (адаптация, акклиматизация). Патологические проявления аллелей факторов среды называются экогенетическими реакциями, или болезнями. Сокращенно этот раздел называется экогенетикой человека.

   Эффекты второго типа – индуцированный окружающей средой (в широком смысле слова) мутационный процесс и отбор. Оба эти процесса ведут к повышению темпов наследственной изменчивости человека на индивидуальном и популяционном уровнях.

   Основы  экологической генетики человека лежат  в общебилогических закономерностях  эволюции. Изменение генотипов ведет  к изменению организмов (популяций), а отбор в популяциях в свою очередь формирует генофонд популяций. Следовательно, эволюция какого-либо биологического вида, в том числе и человека, - эволюция его генотипа.

   Источником  изменчивости как основы эволюции служат мутации. Постоянный, оптимальный для данного вида в конкретных условиях среды уровень мутационного процесса – существенная и постоянная биологическая характеристика вида.

   Окружающая  среда ведет к отбору, выживанию, «процветанию» популяции или  группы особей в зависимости от их наследственных характеристик. Биологически стабильному виду свойственно постоянное равновесие мутационного процесса и отбора.

   На  протяжении эволюции среда обитания человека постоянно менялась (климат, пища, огонь, жилище). К этим изменениям организм человека постепенно приспосабливался из-за широкой нормы реакции, с одной стороны, и изменения генотипов – с другой. Все это формировало биологическую природу человека на протяжении десятков и сотен тысячелетий, и человек стал приспособленным к окружающей среде. Современный период характеризуется большим темпом и объемом изменений среды обитания. Наследственность человека на популяционном уровне так быстро меняться не может.

   В течение 50 лет во многих зонах существенно  повысился радиационный уровень. Химические вещества (до 60 000 наименований) в среде обитания человека являются частью продуктов и отходами производства. В некоторых городах, например, в атмосферу выбрасываются до 1000кг плотных осадков на человека. Интенсивное развитие транспорта привело к широкой циркуляции вирусов и микроорганизмов.

   Следствием  высоких темпов и большого объема изменений среды обитания человека (измененные экологические условия) могут быть генетические изменения  в виде повышения мутационного процесса и отбора. 

    Зависимость проявления действия генов от среды

   На  протяжении эволюции в человеческих популяциях в связи с постоянно  текущим мутационным и генетико-автоматическим (дрейф генов) процессами и под  влиянием отбора сформировался широкий  наследственный балансированный полиморфизм. Его объем в современных популяциях человека громадный. Не менее 25%, т.е. 10 000 генов, детерминирующих антигенную, ферментативную, рецепторную системы и другие элементы молекулярно-биологической конституции человека, представлены в виде полиморфных систем – 2 аллеля и больше, следовательно, число индивидуальных вариаций генотипов может быть 2^10 000. Чтобы представить себе реальную величину такого многообразия, укажем, что вариации всего лишь по 25 полиморфным системам (2²⁵) дают число индивидуальных генотипов, приближающееся к численности населения нашей планеты.