Метаболизм лекарств в организме

    Реакции конъюгации лекарственных  веществ

    Вторая  фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюроновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH₂-гpyппe.

    В превращениях второй фазы инактивации лекарственных веществ принимают участие

Рис. 12-17. Метаболизм барбитуратов в печени. E₁ - ферменты микросомального окисления; Е₂ - глюкуронилтрансфераза.

Рис. 12-18. Активация имипрамина в результате реакции деметилирования.

629

Рис. 12-19. Образование изониазида в ходе дезалкилирования ипраниазида.

Рис. 12-20. Превращение фенацетина в токсический  продукт - парафенетидин.

эндогенные  соединения, образующиеся в организме  с затратой энергии SAM: (АТФ), УДФ-глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений.

    Примером  реакции конъюгации может служить  глюкуронирование гидроксибарбитурата под действием глюкуронилтрансферазы, описанным ранее (см. рис. 12-17). В качестве примера О-метилирования лекарства можно привести один из этапов биотрансформации препарата метилдофа, нарушающего образование адренергического медиатора и применяемого в качестве гипотензивного средства (рис. 12-21).

    В неизменённом виде выделяются главным  образом высокогидрофильные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.

Б. Факторы, влияющие на активность ферментов  биотрансформации лекарств

    Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую  активность. Таким образом, эти реакции  лимитируют во времени действие лекарств.

Рис. 12-21. Биотрансформация лекарственного вещества (метилдофа).

630

При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается.

    Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левомицетин и бутадиен ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.

    Возрастные  особенности

    Чувствительность  к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма  лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации.

    В пожилом возрасте метаболизм лекарственных  веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

    Генетические  факторы

    Индивидуальные  различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют  генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации.

    В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может  быть обусловлена аследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.

    Факторы окружающей среды

    Существенное  влияние на метаболизм лекарственных  веществ в организме оказывают  также факторы окружающей среды, такие как ионизирующая радиация, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные  вещества.

    Интересный  факт: