Метаболизм лекарств в организме

Метаболизм лекарственных веществ в организме

Метаболизм лекарственных  веществ в организме приводит к следующим последствиям: 
1) лекарственные вещества становятся гидрофильными, что ускоряет их выведение из организма через почки (показано в правой части рисунка), так как при этом снижается их реабсорбция в почечных канальцах; 
2) образующиеся метаболиты лекарственных веществ обычно обладают меньшей активностью, чем сами лекарства. Иногда метаболиты лекарственных веществ более активны, чем первоначальные средства. Например, диазепам (транквилизатор) метаболизируется в активные метаболиты нордиазепам и оксазепам. Пролекарства сами не активны, но в организме в процессе метаболизма превращаются в активные вещества. Например, противопаркинсоническое средство леводопа (см. главу 26) оказывает эффект, превращаясь в организме в дофамин, а метилдопа (гипотензивное средство; см. главу 15) действует, метаболизируясь в а-метилнорадреналин. 
Метаболизм лекарственных веществ в основном осуществляется в печени. Выделяют два основных типа реакций метаболизма лекарств в организме. 
Реакции I фазы. В процессе этих реакций лекарственные вещества переходят в более полярные и более водорастворимые метаболиты, чем исходное лекарственное средство (в левой части рисунка), за счет присоединения или освобождения активных функциональных групп (например, -ОН, -NH2, -SH). 
Основными реакциями 1 фазы являются реакции окисления. Катализаторами этих реакций являются ферменты, называемые оксидазами смешанного действия (цитохром Р-450). Субстратная специфичность этих энзимов очень низка, поэтому они окисляют различные лекарственные вещества (примеры показаны в верхней части рисунка слева). К другим реакциям I фазы относятся процессы восстановления (в левой части рисунка в центре) и гидролиза (в нижней части рисунка слева). 
Реакции II фазы. Лекарственные вещества и их метаболиты, образующиеся в результате реакций 1 фазы, могут быть недостаточно полярными и поэтому не могут экскретироваться почками. В печени путем конъюгации с различными эндогенными веществами они превращаются в гидрофильные соединения (в центре рисунка). 
Повторное применение некоторых лекарственных средств (в верхней части рисунка) приводит к повышению скорости синтеза цитохрома Р-450 (индукция ферментов). Это способствует усилению метаболизма лекарственных и других веществ, разрушающихся этими ферментами (в верхней части рисунка справа). С другой стороны, некоторые лекарственные средства, напротив, ингибируют микросомальные ферменты (в верхней части рисунка), усиливая действие других веществ, инактивирующихся этими энзимами (в верхней части рисунка справа). 
Следует отметить, что интенсивность метаболизма лекарственных веществ зависит также от генетических особенносте! организма (фармакогенетика), возраста и некоторых заболеваний — особенно тех, при которых отмечается нарушение функции печени.

Полярность лекарственных веществ 
 
Некоторые лекарственные вещества (например, галламин; см. главу 6) являются высоко полярными соединениями, поэтому при физиологических значениях рН они бывают полностью ионизированными. Такие лекарственные средства слабо или совсем не метаболизируются в организме, их продолжительность действия зависит в основном от скорости экскреции почками. Большинство лекарственных веществ являются липофильными и значительно связываются с белками плазмы крови. Липофильные лекарственные средства, связанные с белками плазмы крови, не фильтруются в клубочках почек, а их свободная (не связанная с белками) часть может реабсорбиро-ваться из почечных канальцев в кровь, поэтому такие лекарства могут оказывать продолжительное действие, если их выведение из организма зависит только от скорости почечной экскреции. В целом лекарственные вещества в процессе метаболизма становятся более полярными (гидрофильными), поэтому легче выводятся из организма почками. 
Метаболизм лекарств в печени 
Метаболизм лекарственных веществ в основном осуществляется в печени,- в меньшей степени в других внутренних органах (например, в желудочно-кишечном тракте, лёгких, почках). Лекарственные средства, введенные перорально, абсорбируясь из тонкого кишечника, поступают в систему воротной вены и в печень, где они могут метаболизироваться (например, морфин, пропанолол). Этот процесс называется «метаболизмом первого прохождения». Метаболизм первого прохождения может осуществляться не только в печени, но и в других внутренних органах. Например, аминазин сильнее метаболизируется в кишечнике, чем в печени. 
Реакции I фазы 
Реакции I фазы представлены преимущественно реакциями окисления, а также восстановления и гидролиза. 
Микросомальные оксидазы смешанной функции. В метаболизме лекарственных веществ принимает участие большое количество различных ферментов, локализованных в микросомах (везикулах) эндоплазматического ретикулума, образующихся при гомогенизации тканей. Из гомогенатов тканей микросомы могут быть выделены с помощью дифференциального центрифугирования. 
В микросомальном окислении лекарственных веществ участвуют никотинамидадениндинуклеотид фосфат (НАДФ), молекулярный кислород и два ключевых фермента: (I) флавопротеин — НАДФ-цитохром-Р-450-редуктаза; и (II) гемопротеин — цитохром Р-450. Известно большое число изоформ (изоэнзимов) цитохрома Р-450 с различной, но часто совпадающей субстратной специфичностью. 
Реакции II фазы 
Реакции II фазы обычно протекают в печени, к ним относятся процессы конъюгации лекарственных веществ или их метаболитов, образующихся в результате реакций I фазы с эндогенными веществами. Образующиеся конъюгаты обычно менее активны, чем исходное вещество. Эти соединения обладают высокой полярностью, поэтому хорошо экскретируются почками. 
Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных веществ в организме 
Индукция ферментов. Некоторые лекарственные средства (например, фенобарбитал, карбамазепин, этанол и особенно рифампицин) и полютанты (например, полициклические углеводороды табачного дыма) вызывают индукцию (повышение активности) микросомальных ферментов, участвующих в метаболизме лекарств. Механизм этого явления не совсем ясен. Известно, что некоторые вещества влияют на специфические участки ДНК, активируя синтез соответствующих ферментов (обычно изоэн-зимов цитохрома Р-450). Лекарственные средства индуцируют не только микросомальные ферменты, но и ферменты другой локализации. Так, например, возможна лекарственная индукция алкогольдегидрогенезы, которая локализуется в цитоплазме клеток печени. 
Угнетение активности ферментов. При снижении активности ферментов, инактивирующих лекарственные вещества, возможно 
развитие побочных эффектов, связанных с длительной циркуляцией этих соединений в организме. Лекарственные средства угнетают различные изоэнзимные формы цитохрома Р-450 и поэтому нарушают метаболизм только тех веществ, которые разрушаются этими ферментами. Так, например, циметидин замедляет метаболизм таких потенциально токсичных лекарственных средств, как теофиллин, варфарин и фенитоин. Эритромицин, ингибируя систему цитохрома Р-450, повышает активность теофиллина, варфарина, карбамазепина и дигоксина. 
Генный полиморфизм. Влияние генетических факторов на действие лекарственных веществ в организме изучает фармакогенетика. Ответные реакции организма на введение лекарств носят индивидуальный характер и подчиняются Гауссовому распределению. Эти факты свидетельствуют о том, что действие лекарств в организме зависит от многих факторов. Возможны различные ответные реакции организма на введение лекарственных средств. Всё население по ответной реакции на введение некоторых лекарств может быть разделено на несколько групп, что предполагает существование генного полиморфизма. Примером генного полиморфизма является гидроксилирование производных хинина. В среднем около 8% населения являются слабыми гидроксиляторами, поэтому лекарственные вещества, подвергающиеся гидроксилированию в печени (например, пропранолол и метопролол; см. главу 15), в организме таких пациентов действуют более продолжительно. 
Ацетилирование лекарственных веществ. Существует генетический полиморфизм N-ацетилтрансферазы печени. Так, известно, что около 50% населения быстро ацетилируют изониазид (противотуберкулезное средство), тогда как другие — медленно. Способность медленно инактивировать изониазид связана с уменьшением активности печеночной N-ацетилтрансферазы, что наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Улиц с медленной инактивацией изониазида (медленных ацетиляторов) чаще наблюдается кумуляция этого препарата в организме и усиление выраженности его побочных эффектов. Имеются сведения о полиморфизме ацетилирования и других лекарственных средств (например, гидралазина, новокаинамида). 
Псевдохолинэстераза плазмы крови. Этот фермент кодируется четырьмя генами. Относительно редко (1 случай на 2500) отмечается атипичная форма псевдохолинэстеразы, что способствует повышению активности и удлинению действия (от 6 минут до 2 часов или более) дйтилина (часто применяемый миорелаксант). 
Возраст. Интенсивность метаболизма лекарств зависит от возраста. Так, например, у новорождённых, особенно недоношенных, элиминация лекарств существенно" замедлена, так как у них снижены активность микросомальных энзимов печени и почечная экскреция. Однако уже в течение первых четырех недель жизни наблюдается быстрое их развитие. В связи с тем, что имеются возрастные особенности действия лекарств в организме, существуют различные способы расчета доз лекарственных веществ для детей различного возраста (см. Британский национальный формуляр). 
У людей пожилого возраста отмечается замедление метаболизма лекарственных веществ в печени и снижение экскреторной функции почек (что является более важным). К 65 годам интенсивность гломерулярной фильтрации уменьшается на 30%, а в каждый последующий год снижается еще на 1—2% (из-за уменьшения почечного кровотока и снижения числа клеток). Поэтому пациентам пожилого возраста необходимо снижать дозы лекарственных веществ, особенно средств центрального действия (например, опиоидов, бензодиазепинов, антидепрессантов), к действию которых они наиболее чувствительны (за счет возрастных изменений в головном мозге). 
Метаболизм лекарственных веществ и их токсичность 
Метаболиты лекарственных веществ могут оказывать токсическое действие на различные органы, в том числе на печень. Так, например, парацетамол (широко используемый слабый анальгетик-антипиретик) обычно подвергается в печени глюкуронизации и сульфатации. Однако при использовании препарата в высоких дозах процессы его глюкуронизации и сульфатации нарушаются, и он начинает конъюгировать с глюта-тионом. При истощении запасов глютатиона в организме может отмечаться опасная для жизни гепатотоксическая кумуляция препарата 

Биотрансформация (метаболизм) — изменение химической структуры лекарственных веществ и их физикохимических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ. 
Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что  
они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции). 
В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ. 
Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ: 
• несинтетические реакции (метаболическая трансформация); 
• синтетические реакции (конъюгация). 
Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъюгации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации. 
Кметаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р450 редуктаза и цитохром Р450 гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидроксилирования).

RH + 02 + НАДФН + Н+ > ROH + Н20 + НАДФ+, где  RH лекарственное вещество, a ROH метаболит. 
Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичностью. Известно много изоформ цитохрома Р450 (Cytochrome Р450, CYP), каждая из которых может метаболизировать несколько лекарственных веществ. Так, изоформа CYP2C9 участвует в метаболизме варфарина, фенитоина, ибупрофена, CYP2D6 метаболизирует имипрамин, галоперидол, пропранолол, a CYP3A4 — карбамазепин, циклоспорин, эритромицин, нифедипин, верапамил и некоторые другие вещества. Окисление некоторых лекарственных веществ происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, например, моноаминоксидаза А метаболизирует норадреналин, адреналин, серотонин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида. 
Восстановление лекарственных веществ может происходить при участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон). 
Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота. 
 
Метаболиты, которые образуются в результате несинтетических реакций, могут в отдельных случаях обладать более высокой активностью, чем исходные соединения. Примером повышения активности лекарственных веществ в процессе метаболизма является использование предшественников лекарств (пролекарства). Пролекарства фармакологически неактивны, но в организме они превращаются в активные вещества. Например, препарат для лечения неспецифического язвенного колита салазопиридазин под действием фермента азоредуктазы кишечника превращается в сульфапиридазин и 5аминосалициловую кислоту, обладающие антибактериальным и противовоспалительным действием. Многие антигипертензивные средства, например ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл), гидролизуются в организме с образованием активных соединений. Пролекарства обладают рядом преимуществ. Очень часто с их помощью решаются проблемы с доставкой лекарственного вещества к месту его действия. Например, леводопа является предшественником дофамина, но в отличие от дофамина она проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где под действием ДОФАдекарбоксилазы превращается в активное вещество дофамин. 
Иногда продукты метаболической трансформации оказываются более токсичными, чем исходные соединения. Так, токсические эффекты препаратов, содержащих нитрогруппы (метронидазол, нитрофурантоин), определяются промежуточными продуктами метаболического восстановления N02rpynn. 
В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функциональным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глутатиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метильные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции. 
Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального фермента UDPглюкуронилтрансферазы, обладающей низкой субстратной специфичностью, вследствие чего очень многие лекарственные вещества (а также некоторые экзогенные соединения, такие как кортикостероиды и билирубин) вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой кислотой. В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками (многие метаболиты также подвергаются конъюгации). Конъюгаты, как правило, менее активны и токсичны, чем исходные лекарственные вещества. Скорость биотрансформации лекарственных веществ зависит от многих факторов. В частности, активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других лекарственных средств. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Поэтому некоторые вещества метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин. 
В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма лекарственных веществ, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1—6 мес. Поэтому в первые недели жизни не рекомендуется назначать такие лекарственные вещества, как хлорамфеникол (вследствие недостаточной активности ферментов замедлены процессы его конъюгации и проявляются токсические эффекты). 
Активность ферментов печени снижается в старческом возрасте, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих лекарственных веществ (лицам старше 60 лет такие препараты назначают в меньших дозах). При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов, замедляется биотрансформация некоторых лекарственных веществ и происходит усиление и удлинение их действия. У утомленных и ослабленных больных обезвреживание лекарственных веществ происходит медленнее. 
 
Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин). 
Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может повысить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких лекарственных веществ, как циклоспорин, мидазолам, алпразолам и, следовательно, усиливают их действие. При одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.

Скорость  метаболизма некоторых лекарственных  веществ определяется генетическими  факторами. Появился раздел фармакологии — фармакогенетика, одной из задач которого является изучение патологии ферментов лекарственного метаболизма. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена, и в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена, вследствие чего разрушение лекарственных веществ будет происходить медленнее и действие их будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов. 

II. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ  
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

    Лекарства, поступившие в организм, проходят следующие превращения:

• всасывание;
• связывание с белками и транспорт кровью;
• взаимодействие с рецепторами;
• распределение в тканях;
• метаболизм и выведение из организма.

    Механизм  первого этапа (всасывание) определяется физико-химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают  через мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные  вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём  трансмембранного переноса при участии  разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.

    Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением - гидрофобные  молекулы перемещаются по крови в  комплексе с альбумином, кислым а,-гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны.

    Действие  на организм большинства лекарств прекращается через определённое время после их приёма. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма либо в неизменённом виде - это характерно для гидрофильных соединений, либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).

А. Характер изменений  при биотрансформации лекарственных веществ

    Биохимические превращения лекарственных веществ  в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.

    В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

• инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;
• повышение активности лекарственных веществ;
• образование токсических метаболитов.

    Инактивация лекарственных веществ

    Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил (рис. 12-17).

    В первую фазу обезвреживания под действием  монооксигеназ образуются реакционно-способные группы -ОН, -СООН, -NH₂, -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации.

    Повышение активности лекарств

    В качестве примера повышения активности вещества в процессе его превращений  в организме можно привести образование  дезметилимипрамина из имипрамина. Дезметилимипрамин обладает выраженной способностью ослаблять депрессивное состояние при психических расстройствах (рис. 12-18).

    Химические  превращения некоторых лекарств в организме приводят к изменению  характера их активности. Например, ипразид - антидепрессант, который в результате дезалкилирования превращается в изониазид, обладающий противотуберкулёзным действием (рис. 12-19).

    Образование токсических продуктов  в результате реакции  биотрансформации. В отдельных случаях химические превращения лекарственных средств в организме могут приводить к появлению у них токсических свойств. Так, жаропонижающее, болеутоляющее, противовоспалительное средство фенацетин превращается в парафенетидин, вызывающий гипоксию за счёт образования метгемоглобина - неактивной формы НB (рис. 12-20).