Лимфопролиферативные опухоли

Фракционированное полное облучение  при хроническом лимфолейкозе в 1950-х годах с успехом применялось Osgood (1951, 1955). Этот метод лучевой терапии может быть эффективен там, где затруднено применение химиотерапии или она оказалась неэффективной.

В комплексе лечебных мероприятий  при хроническом лимфолейкозе стали  широко использовать удаление селезенки. Развитие глубоких цитопений, не вызванных  цитостатиками, требует назначения глюкокортикостероидных гормонов. Если месячный курс гормонов не дал стойкого эффекта и вслед за их отменой  вновь стала нарастать цитопения, то необходимо произвести удаление селезенки.

Другим важным показанием к удалению селезенки служат размеры селезенки. Если при лимфоцитоме селезенки  сама диагностика опухоли является основанием для спленэктомии, то при  хроническом лимфолейкозе со спленомегалией вопрос об операции решается не столь  однозначно. При хроническом лимфолейкозе после операции может наступить  довольно быстрое увеличение печени в результате прогрессирующей лимфоцитарной  пролиферации в ней.

Также показаниями к удалению селезенки  при хроническом лимфолейкозе служат быстрый рост селезенки, не контролируемый цитостатиками, появление инфарктов  селезенки, упорной боли в левом подреберье, очень большие размеры органа с неконтролируемостью процесса медикаментозными средствами (нарастание лейкоцитоза, обострение инфекций, начинающееся истощение, сопутствующее увеличение печени, упорное неинфекционное повышение температуры).

Лейкоферез применяется в случаях  выраженного лейкоцитоза, при которых  цитостатическая терапия обычными дозами препаратов оказывается неэффективной; лейкоферез обычно эффективен при тромбоцитопении  и агранулоцитозе на фоне высокого лейкоцитоза.

Плазмоферез при хроническом лимфолейкозе применяется в случаях синдрома повышенной вязкости, развивающегося при секретирующих формах болезни (болезнь Вальденстрема, хронический  лимфолейкоз с моноклональной секрецией  иммуноглобулина G); длительный плазмаферез  показан при полиневрите, осложняющем  лимфатическую пролиферацию.

Лечение отдельных форм

При доброкачественной форме хронического лимфолейкоза лечение цитостатиками  долго не начинают. Показанием к  цитостатической терапии является нарастание субъективных неприятных ощущений (слабость, потливость) с ростом числа  лейкоцитов; как правило, оно уже  достигает 50 × 10³ в 1 мкл. В этом случае начинают терапию хлорбутином (лейкераном) в суточной дозе 5–10 мг под контролем крови, стремясь не переходить в снижении лейкоцитоза порог 2 × 10⁴ – 3 × 10⁴ в 1 мкл. Лечение имеет цель добиться не улучшения, а только клинической компенсации; оно проводится амбулаторно, и обычно при этом больные трудоспособны.

При прогрессирующей форме наиболее целесообразным принципом лечения  многие годы был первично сдерживающий подход, суть которого сводится к ограничению  лейкемического процесса постоянными  умеренными дозами цитостатических  препаратов уже на ранних его этапах, когда лейкоцитоз еще не достигает  очень высоких цифр. Используют следующие  программы.

Хлорбутин в дозе 5–10 мг/сут или  циклофосфан в дозе 200 мг/сут (при  преимущественном росте числа лейкоцитов на фоне умеренной лимфаденопатии обычно предпочитают хлорбутин, при выраженной лимфаденопатии на фоне медленно растущего  и не очень высокого лейкоцитоза  чаще назначают циклофосфан). Цель цитостатической  терапии – достижение соматической компенсации при гематологической стабильности на фоне невысокого, желательно менее 50 × 10³ в 1 мкл, лейкоцитоза в крови.

Программа М-2 (Kempin et al ): в 1-й день курса вводят внутривенно 2 мг винкристина, 600–800 мг циклофосфана (10 мг/кг), BCNU из расчета 0,5 мг/кг; остальные препараты дают внутрь – мелфалан (алкеран) по 0,25 мг/кг (или сарколизин по 0,3 мг/кг) 1 раз в день в течение 4 дней подряд, преднизолон в дозе 1 мг/(кг/сут) в течение 7 дней, половина этой дозы следующие 7 дней и четверть первоначальной дозы в течение 15–35 дней лечения. По данным авторов, разработанная ими программа лечения позволяет получать ремиссию в 17% случаев со средним сроком жизни больного более 7 лет. Прекращение лечения приводило к рецидиву.

Лечение опухолевой формы хронического лимфолейкоза также оказалось более  успешным при использовании программ интенсивной полихимиотерапии –  СОР, CHOP, М-2 (BCNU, циклофосфан, сарколизин, винкристин, преднизолон). При использовании программы М-2 описаны ремиссии (Kempin et al ), которые сохраняются лишь при продолжении лечения. Первые 2 программы сравнительно редко приводят к ремиссии, но позволяют добиться существенного сокращения лимфатических узлов, что особенно важно для конгломератов в брюшной полости. Для поддерживания достигнутого улучшения можно использовать монотерапию – прерывистые курсы циклофосфана.

Многократные повторения курсов СОР  и CHOP довольно трудны для больных  хроническим лимфолейкозом, так  как отмена преднизолона в этих курсах часто приводит к внезапным подъемам температуры до 37,5°С, резкому ухудшению  общего состояния, потливости, слабости, значительному учащению инфекций. Проводя  эти курсы, приходится начинать уменьшение дозы преднизолона еще на 9–10-м дне лечения, затягивая его отмену на 3–6 дней после окончания курса.

После достижения стабильного улучшения  с помощью курсов СОР или CHOP (обычно проводится 6 курсов) через 2 недели назначается  прерывистая терапия циклофосфаном: 200 мг циклофосфана внутрь ежедневно  или через день в течение соответственно 5 или 10 дней (суммарная доза препарата 1000 мг), перерыв между курсами 10–12 дней. При снижении уровня тромбоцитов  – менее 1,5 × 10³ в 1 мкл, или лейкоцитов – менее 4–5 × 10³ в 1 мкл, перерывы между курсами циклофосфана удлиняются до улучшения или нормализации этих показателей.

Продолжительность прерывистой терапии  циклофосфаном непредсказуема: ее проводят, добиваясь стабильного компенсированного  состояния больных.

В качестве самостоятельной программы  лечения опухолевой формы болезни  используется фракционное тотальное  облучение по 0,03–0,06–0,12 Гр на сеанс  ежедневно, суммарная доза – 0,5–1,2 Гр (Johnson, Rubin et al ). Эта терапия может быть опасной при уровне лейкоцитов ниже 2 × 10³ в 1 мкл.

При малой эффективности полихимиотерапевтических программ используется локальная лучевая  терапия на область увеличенных  лимфатических узлов и селезенки. Обычно первой облучается селезенка (при  резком увеличении миндалин первыми  облучаются они), дальнейшая программа  облучения планируется в зависимости  от уменьшения периферических узлов  и лейкоцитоза после облучения  селезенки.

В лечении спленомегалической формы  достаточно часто используют в качестве первого этапа удаление селезенки, что нередко приводит к многолетней  соматической компенсации больных  при гематологической стабильности без дополнительного лечения. Проявление субъективных нарушений (потливость, слабость, снижение трудоспособности), нарастание лейкоцитоза, прогрессирующее увеличение печени после операции требуют назначения цитостатической терапии в соответствии с клинической и гематологической картиной развивающейся болезни.

Лечение костномозговой формы хронического лимфолейкоза (lymphadenia ossium ) осуществляется с помощью программы VAMP: 8 дней лечения и 9 дней перерыва. Лечение по этой программе назначается в полной дозе, несмотря на исходно низкие цифры лейкоцитов и тромбоцитов. Проводится не менее 8–10 курсов, хотя через 3–4 курса картина крови и костного мозга обычно уже показывает полное улучшение.

Программы лечения цитолитического  процесса при лимфолейкозе практически  всегда начинаются с назначения преднизолона в дозе 60–80–100 мг/сут до стойкого купирования цитолиза. Если в течение  месяца терапии преднизолоном высокий  цитолиз не будет остановлен, то следует отказаться от стероидной терапии  и произвести спленэктомию.

Цитолитический процесс, развившийся  при высоком лейкоцитозе, нередко  удается купировать лейкоферезом. Обычно производят 5–7 лейкоферезов, прежде чем  будет положительный эффект. Лейкоферез оказался наиболее эффективным при  тромбоцитолитическом процессе. Риск удаления одновременно с лейкоцитами  и какого-то количества тромбоцитов, содержание которых в крови и без того низко, невелик: обычно уже после первого лейкофереза уменьшается кровоточивость, хотя прироста тромбоцитов еще нет.

После прекращения цитолитического  процесса проводится терапия соответственно форме хронического лимфолейкоза. В  случае рецидива цитолиза на фоне умеренной  лимфаденопатии целесообразно использовать схему VAMP.

В некоторых случаях хронический  лимфолейкоз с цитолизом сопровождается выраженным повышением температуры, однако она сама по себе не становится основанием для изменения обычной программы  лечения. Природа этого повышения  температуры неизвестна.

Парциальное исчезновение какого-либо ростка в костном мозге позволяет предполагать внутрикостномозговой цитолиз, вероятно, обусловленный антителами к клеткам костного мозга или цитотоксическим влиянием самих лимфоцитов. Лечение этого синдрома проводится так же, как и явного периферического цитолиза.

Терапия, обычно применяемая при  хроническом лимфолейкозе, как правило, неэффективна при пролимфоцитарной форме. В отличие от спленомегалической формы хронического лимфолейкоза не дают эффекта облучение и удаление селезенки. Более эффективной может  быть комбинация цитозара с рубомицином.

Хронический лимфолейкоз с продукцией парапротеина лечится по тем же принципам, что и остальные формы болезни, описанные выше, но не связанные  с секрецией иммуноглобулина. Поскольку  секретирующая форма болезни  может протекать и как доброкачественная, и как прогрессирующая, опухолевая, костномозговая, спленомегалическая, ее лечат по тем же цитостатическим  программам, что и соответствующие  формы. Важным дополнением к цитостатической  терапии является плазмаферез, назначаемый  при синдроме повышенной вязкости.

Наиболее эффективным средством  лечения волосатоклеточной формы  является спленэктомия. Эффективна длительная терапия хлорбутином в небольших  дозах – 2–4 мг в день. Нормализация состава крови при такой терапии  наступает через 6–10 месяцев от начала лечения. Применяют также дезоксикоформицин (ингибитор аденозиндезаминазы, высокоактивной в Т-клетках), комбинацию малых доз винбластина и хлорбутина, интерферон.