Лимфопролиферативные опухоли

Лимфопролиферативные опухоли

К лимфопролиферативным относится  группа опухолей лимфатической системы, происходящих из В– и Т-лимфоцитов: острые лимфобластные лейкозы, все формы хронического лимфолейкоза, включая и волосатоклеточный лейкоз, который обычно описывается в качестве самостоятельной нозологической единицы; к лимфопролиферативным процессам следует отнести и внекостномозговые лимфоцитарные новообразования – лимфоцитомы и лимфосаркомы, и секретирующие иммуноглобулины лимфоцитарные и плазмоцитарные опухоли – парапротеинемические гемобластозы; а также кожные лимфоцитарные опухоли – болезнь Сезари, грибовидный микоз и В-клеточные поражения кожи.

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз представляет собой доброкачественную опухоль, ее субстрат составляют преимущественно  морфологически зрелые лимфоциты. Болезнь  проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузным лимфоцитарным разрастанием в костном мозге, увеличением  лимфатических узлов, селезенки  и печени.

Механизм развития

Основные внешние признаки хронического лимфолейкоза – лимфатический лейкоцитоз и увеличение лимфатических узлов, а позже селезенки и печени – обусловлены разрастанием лимфоцитов.

Поскольку в опухолевый процесс  при хроническом лимфолейкозе вовлекаются  в разных случаях разные клоны  лимфоцитов, строго говоря, нозологическая форма «хронический лимфолейкоз» должна состоять из множества заболеваний, хотя и обладающих рядом общих  черт. Уже клеточный анализ хронического лимфолейкоза выявляет разнообразие клеточных  вариантов: преобладание узкоплазменных или, напротив, широкоплазменных форм, клеток с ядрами более молодыми или  грубо пикнотичными, с цитоплазмой  выраженно базофильной или почти  бесцветной.

Клоны лимфоцитов с аберрантным  набором хромосом получены при Т-формах с помощью действия на лимфоциты ФГА как митогена. При В-лимфолейкозе, чтобы вызвать деление лимфоцитов, понадобилось воздействие поливалентных митогенов: вируса Эпштейна – Барр, липополисахарида из Е. coli . Кариологические данные доказывают не только клональность, но и мутационную природу хронического лимфолейкоза и появление субклонов по мере развития процесса, о чем можно судить по эволюции хромосомных изменений в отдельных случаях.

Доказано, что большинство лейкемических  В-лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе содержит моноклональный цитоплазматический иммуноглобулин, вернее, тяжелую цепь иммуноглобулина. Моноклональность цитоплазматического иммуноглобулина доказывается легче, чем поверхностного. Обнаружение цитоплазматического иммуноглобулина в В-лимфоцитах хронического лимфолейкоза подтверждает предположение о том, что эти лимфоциты представляют собой клетки одной из ранних ступеней дифференцировки В-лимфоцита, и делает понятным малое содержание иммуноглобулинов на их поверхности.

Цитопения при хроническом лимфолейкозе может быть разной природы. Хотя хронический  лимфолейкоз чаще происходит из клетки – предшественницы В-лимфоцитов, при нем может повышаться содержание Т-супрессоров в крови и селезенке. Повышенное содержание этих клеток, неопухолевых по природе, может вести к подавлению пролиферации клеток – предшественниц кроветворения, в частности БОЕ-Э, гранулоцитарно-макрофагальной клетки-предшественницы – КОЕ-ГМ, возможно, и общей клетки – предшественницы миелопоэза.

Другой генез цитопении при  хроническом лимфолейкозе – аутоиммунный, связанный с образованием антител  к кроветворным клеткам, к созревающим  клеткам костного мозга или к  зрелым элементам крови и костного мозга. Аутоиммунный характер разрушения эритроцитов при хроническом  лимфолейкозе доказывается появлением положительной прямой пробы Кумбса, а само разрушение – ретикулоцитозом  в крови, повышенным содержанием  эритрокариоцитов в костном мозге, сокращением продолжительности  жизни эритроцитов, билирубинемией. Если анемия не сопровождается ретикулоцитозом, а в костном мозге повышено содержание эритрокариоцитов и имеется  непрямая билирубинемия, то можно предполагать внутрикостномозговой лизис эритрокариоцитов. Иммунная природа анемии доказывается в этих случаях положительной  агрегатгемагглютинационной пробой.

Кроме того, цитолитический процесс  может быть обусловлен собственно лейкозными клетками, если они функционально  обладают киллерными свойствами.

Клиника

Многие годы может отмечаться лишь лимфоцитоз – 40–50%, хотя общее количество лейкоцитов колеблется около верхнего предела нормы. Лимфатические узлы могут быть нормальных размеров, но они увеличиваются при различных  инфекциях, а после ликвидации воспалительного  процесса сокращаются до исходной величины.

Лимфатические узлы постепенно увеличиваются, обычно в первую очередь на шее, в  подмышечных впадинах, затем процесс  распространяется на средостение, брюшную  полость, паховую область. Возникают  общие для всех лейкозов неспецифические  явления: повышенная утомляемость, слабость, потливость. На ранних этапах болезни  в большинстве случаев анемия и тромбоцитопения не развиваются.

Лимфоцитоз в крови постепенно нарастает; 80–90% лимфоцитов, как правило, наблюдается при почти полном замещении костного мозга лимфоцитами. Распространение лимфатической  ткани в костном мозге может  годами не угнетать продукцию нормальных клеток. Даже при достижении высоких  цифр лейкоцитов в крови, 100 000 в 1 мкл  и более, анемии часто нет, количество тромбоцитов нормально или незначительно  снижено.

Исследования костного мозга показывают увеличение содержания лимфоцитов в  миелограмме – обычно более 30%, а  также отмечаются характерные разрастания  лимфоидных клеток, чаще диффузные.

Строение лимфоцитов при хроническом  лимфолейкозе не имеет стабильных и  типичных признаков. Оно может меняться в течение болезни под влиянием вирусных инфекций. В отличие от других лейкозов преобладание в крови  клеток с одним названием (в данном случае лимфоцитов) не означает преобладания лейкозных клеток, так как в  циркуляции нередко одновременно находятся  как В-лимфоциты лейкозного клона, так и увеличенное число поликлональных Т-лимфоцитов. В крови большинство клеток составляют зрелые лимфоциты, ничем не отличающиеся от нормальных. Наряду с такими клетками могут быть лимфоцитарные элементы с более гомогенным ядром, не имеющие еще грубой глыбчатости хроматина зрелого лимфоцита, с широким ободком цитоплазмы, которая иногда, как при инфекционном мононуклеозе, имеет перинуклеарное просветление. Ядра клеток могут иметь своеобразную скрученность петель или быть правильно круглыми; встречаются и бобовидные ядра; цитоплазма бывает с обрывчатыми контурами, иногда с элементами «волосатости», но без гистохимических особенностей волосатоклеточного лейкоза.

Характерный признак хронического лимфолейкоза – полуразрушенные  ядра лимфоцитов – тени Гумнрехта. Их количество не является показателем  тяжести процесса.

В начале болезни пролимфоцитов  и лимфоцитов в лейкоцитарной  формуле обычно нет.

На этом основании выделяют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза. Иногда такой лейкоз может протекать  с секрецией моноклонального  иммуноглобулина.

По мере развития болезни в крови  начинают встречаться единичные  пролимфоциты и лимфобласты. Их большое  количество появляется лишь в терминальной стадии болезни.

Стадии хронического лимфолейкоза . В начальной стадии процесса отмечается незначительное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или двух групп, лейкоцитоз не превышает 30 × 10³ – 50 × 10³ в 1 мкл и, самое главное, на протяжении месяцев не обнаруживается тенденции к заметному его увеличению. В данной стадии больные остаются под наблюдением гематолога, а цитостатическая терапия не проводится. Развернутая стадия характеризуется нарастающим лейкоцитозом, прогрессирующим или генерализованным увеличением лимфатических узлов, появлением рецидивирующих инфекций, аутоиммунными цитопениями. Эта стадия требует активной терапии. К терминальной стадии относят случаи злокачественной трансформации хронического лимфолейкоза.

Диагностика хронического лимфолейкоза нетрудна. Критерии следующие: абсолютный лимфоцитоз в крови, более 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга при  диффузной лимфатической гиперплазии  в трепанате костного мозга. Увеличение лимфатических узлов и селезенки  – необязательный признак хронического лимфолейкоза, но при вовлечении в  процесс в этих органах наблюдается  диффузная пролиферация лимфоцитов. Вспомогательным диагностическим  признаком лимфатической опухолевой пролиферации являются тени Гумпрехта  в мазке крови.

Хронический лимфолейкоз приходится дифференцировать с другим зрелоклеточным лимфоцитарным опухолевым процессом  – лимфоцитомой. От лимфоцитомы  его отличает преимущественная локализация  лимфатической пролиферации в костном  мозге, диффузный ее характер в этом органе, как и в других, вовлеченных  в процесс, подтверждаемый при гистологическом  исследовании.

Осложнения

Могут быть снижены все 3 обычно исследуемых  иммуноглобулина ( A, G и М) или некоторые  из них. При секретирующих лимфопролиферативных процессах наряду с увеличением  моноклонального иммуноглобулина  обычно снижается уровень нормальных иммуноглобулинов. В сомнительных диагностических  ситуациях, при невысоком лимфоцитозе, снижение уровня нормальных иммуноглобулинов может служить аргументом в пользу лимфопролиферативного процесса. Вместе с тем возможна типичная картина  при нормальном уровне γ-глобулинов и иммуноглобулинов в сыворотке крови. Гипогаммаглобулинемия не связана с длительностью болезни и выраженностью лимфоцитоза. Она может быть обусловлена нарушением взаимодействия Т– и В-лимфоцитов, повышенным содержанием Т-супрессоров, неспособностью лейкозных В-лимфоцитов отвечать на лимфокины, вырабатываемые нормальными Т-лимфоцитами.

Повышенная чувствительность к  инфекции больных хроническим лимфолейкозом  является одним из важнейших факторов, приводящих к летальному исходу. Причины  такой восприимчивости не совсем ясны и, по-видимому, их несколько. По данным Э. Г. Брагиной, склонность к инфекционным осложнениям не всегда параллельна гипогаммаглобулинемии, она может быть и при нормальном уровне γ-глобулинов в сыворотке. Частые инфекционные осложнения не всегда параллельны росту лейкоцитоза.

Частоте воспаления легких, особенно при хроническом лимфолейкозе, способствуют лимфатическая инфильтрация самой  легочной ткани, увеличение лимфатических  фолликулов бронхиального дерева, ведущие  к спадению всего или части  легкого, нарушению вентиляции легких и дренирующей функции бронхов. Обычно с течением болезни эти  явления нарастают. Частыми осложнениями бывают воспалительные процессы в клетчатке, вызываемые стафилококком или грам-отрицательными бактериями.

Вместе с тем повышенная восприимчивость  к инфекции, которую определяют термином «инфекциозность», в начальной стадии процесса, по-видимому, связана с дефектами иммунного ответа, нарушениями взаимодействия Т– и В-лимфоцитов. Повторению и затяжному течению инфекций могут способствовать недостаточные курсы антибиотикотерапии. В специализированных гематологических и онкологических стационарах, где скапливаются больные с выраженной иммунодепрессией и появляются новые патогенные штаммы возбудителей, очень часто вспыхивают своеобразные «эпидемии».

Чаще больные страдают опоясывающим лишаем (herpes zoster ). Он может быть как типичным, так и генерализованным, вызывая полное поражение кожи, при этом локальное сегментарное высыпание пузырьков быстро становится сливным. Герпетические высыпания могут захватить и слизистые оболочки пищеварительного тракта, бронхов. Такое же поражение бывает при простом герпесе (herpes simplex ), ветряной оспе.

У больных хроническим лимфолейкозом  нередко возникает выраженная инфильтрация на месте укусов комаров; при множественных  укусах возможна тяжелая интоксикация.

Иммунокомплексные осложнения хронического лимфолейкоза и других лимфопролиферативных заболеваний встречаются нечасто. Они могут выражаться синдромом  Шенлейна – Геноха, полиневритом.

При хроническом лимфолейкозе нередко  бывает инфильтрация VIII пары черепных нервов с ослаблением слуха, чувством «заложенности», шумом в ушах. Как  и при других лейкозах, возможно развитие нейролейкемии; как правило, это терминальное обострение, когда  мозговые оболочки инфильтрируются  молодыми лимфоидными клетками. Клиническая  картина нейролейкемии не отличается от таковой при остром лейкозе; в мозговых оболочках процесс удавалось ликвидировать интралюмбальным введением цитозара с метотрексатом. Одновременно с инфильтрацией мозговых оболочек может возникать инфильтрация вещества мозга, для лечения которой необходимо облучение. Корешковый синдром, вызванный лимфатической инфильтрацией корешков, обычно встречается в терминальной стадии болезни.

Одно из тяжелых проявлений хронического лимфолейкоза – экссудативный плеврит. Его природа может быть различной: пара– или метапневмонический плеврит  при банальной инфекции, туберкулезный  плеврит, лимфатическая инфильтрация плевры, сдавление или разрыв грудного лимфатического протока. При плеврите инфекционного происхождения в  экссудате наряду с лимфоцитами  много нейтрофилов. При инфильтрации плевры, сдавлении и разрыве лимфатического протока экссудат будет лимфатическим, но если жидкость поступает из протока, то она будет содержать большое  количество жира (хилезная жидкость).

Активное лечение должно быть своевременным, так как вынужденные повторные  удаления плеврального экссудата довольно быстро приводят к истощению, гипоальбуминемическим  отекам. При разрыве грудного протока  показано оперативное восстановление его целостности.

Больные умирают, главным образом, в связи с тяжелыми инфекционными  осложнениями, нарастающим истощением, кровотечениями, анемией, саркомным  ростом.

Как правило, при хроническом лимфолейкозе долго нет качественного изменения  в поведении опухолевых клеток. Признаков  прогрессии с выходом патологических клеток из-под контроля цитостатических препаратов может не быть на протяжении всей болезни.