Кардиопротекторы

КАРДИОПРОТЕКТОРЫ

Кардиопротекторы - лекарственные средства, устраняющие на-ру шения, в первую очередь, метаболизма и функций мембран и предупреждающие их необратимые последствия (Аstarie-Degnecker С. еt аl., 1994; Маколкин В.И. и соавт., 2001). Медикаментозные препараты, обладающие кардиопротекторным эффектом, должны влиять на:

• клеточный метаболизм;
• ионный гомеостаз;
• структуру и функцию мембран, препятствуя развитию их необратимого повреждения при реперфузии.

Считаем возможным и другое определение: кардиопротекторы - средства, которые оптимизируют функцию сердца как в нормальных физиологических условиях, так и при патологии, а также предупреждают воздействие повреждающих экзо- и эндогенных факторов.

Классические  кардиопротекторы (цитопротекторы) осуществляют защиту кардиомиоцита от ишемии-реперфузии на уровне клетки и таким образом оказывают положительное влияние на гемодинамику.

Поскольку патогенез заболеваний миокарда имеет многофакторный характер, а  механизмы кардиопротекторного эффекта лекарственных препаратов довольно разнообразны, любая их классификация будет в определенной мере условной, ибо лекарственные средства можно отнести сразу к нескольким группам.

Эффект прямых кардиопротекторов обусловлен как местным (стабилизация мембран, влияние на обмен веществ непосредственно в кардиомиоцитах, сосудорасширяющий эффект), так и центральным (регуляция сосудистого тонуса через ЦНС) действием.

К прямым кардиопротекторам можно отнести средства, влияющие преимущественно на миокард:

• Селективные блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция): верапамил, нифедипин, амлодипин, фелодипин, лацидипин, дилтиазем и др.
• Препараты с преимущественным влиянием на энергетические процессы: триметазидин, милдронат, АТФ-лонг (АТФ-форте), неотон (креатинфосфат), аспаркам (аспарагинат К+-Мg²-), комбинированный препарат ритмокор (глюконат К+-Мg²-), кардонат, состоящий из лизина гидрохлорида, карнитина хлорида, пиридоксальфосфата, кокарбоксилазы хлорида, кобамамида кратал (таурин, густой экстракт плодов боярышника, экстракт пустырника), глутаргин (кислота глутаминовая, аргинин) и др.
• Анаболические стероидные и нестероидные средства: нан-дролон, метандиенон, калия оротат, рибоксин, магнерот, кораргин (рибоксин, L-аргинин) и др.
• Противоаритмические средства, стабилизирующие мембрану клеток миокарда: амиодарон, аймалин, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон, флекаинид и др.
• Средства, уменьшающие потребность миокарда в кислороде и улучшающие его кровоснабжение, - органические нитраты (нитроглицерин, изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат) и коронарорасширяющие подобного механизма действия - молсидомин.
• Блокаторы (3-адренорецепторов (бисопролол, метопролол, небиволол и др.) и блокаторы а- и (3-адренорецепторов - карведилол и др.
• Антиоксидантные средства: токоферол, аскорбиновая кислота, кверцетин, корвитин (растворимый кверцетин), липоф-лавон (липосомная форма кверцетина), тиотриазолин, церу-лоплазмин, мексидол, мексикор, стимол (цитрулина малеат), эмоксипин, комплексы витаминов и др.
• Электронноакцепторы: цитохром С, рибофлавин, коэнзим Q и др.
• Ингибиторы Na⁺ /H⁺ каналов: амилорид и др.
• Средства, открывающие АТФ-зависимые К⁺-каналы: никорандил и др.

Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ в миокарде

Кардиопротекторный эффект данных препаратов связан с сохранением в миокарде пула креатинфосфата, повышением содержания АТФ вследствие угнетения окисления жирных кислот и использования в качестве источника энергии глюкозы. Такие действия обеспечиваются:

• Снижением в миокарде содержания ацилкоэнзима А в условиях адренергических воздействий, вследствие чего предотвращается ингибирование адениннуклеотидтранслоказы (увеличивается выход АТФ из митохондрий и, следовательно, повышается содержание креатинфосфата в цитозоле кардиомиоцита): милдронат, триме-тазидин.
• Ускорением метаболизма глюкозы, которое происходит либо за счет уменьшения транспорта жирных кислот в митохондрии вследствие ингибиции карнитинового челночного механизма (ингибитор - бутиробетаингидроксилаза; милдронат), либо за счет блокады фермента 3-кетоацил КоА (коэнзим А)-тиолазы (ингибиро-вание β-окисления жирных кислот; триметазидин и др.).
• Увеличением окисления глюкозы и его сопряжения с гликолизом путем повышения активности пируватдегидрогеназы: препараты L-карнитина.
• Уменьшением поступления жирных кислот в миокард вследствие:
• снижения липолиза в адипоцитах и образования липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени: никотиновая кислота;
• уменьшения липолиза в адипоцитах и увеличения накопления в них жирных кислот: инсулин.
• Снижением интенсивности свободнорадикальных реакций, в частности в митохондриях, что приводит к менее тяжелому повреж 
  дению мембран митохондрий, большей сопряженности окисления с фосфорилированием и увеличению синтеза АТФ: милдронат, триметазидин, экзогенный креатинфосфат.

Как уже отмечалось, фармакологические  воздействия в условиях поврежденного  сердца имеют своей целью мобилизацию  эндогенных механизмов кардиопротекции путем модуляции (активации или ингибиции) процессов, обеспечивающих оптимальное функционирование миокарда. Большой интерес для клиницистов представляют участки гибернирующего ("спящего") миокарда, которые при нормализации баланса "поступление/потребление" миокардом кислорода могут восстанавливать свою функцию. Повлиять на гибер-нирующие участки миокарда можно путем реваскуляризации или применения лекарственных средств (Беленков Ю.Н., 2000; Шляхто Е.В. и соавт., 2004).

В этом плане особую перспективность  приобретает создание препаратов на основе нетрадиционных подходов к пониманию  роли тех или иных механизмов развития патологии сердца. К числу таких  исследований относится изучение роли нарушения метаболизма липидов  в патогенезе ишемических повреждений  миокарда и возможности их коррекции. Так, установлено, что наиболее значимыми  факторами риска развития и прогрессирования коронарной болезни сердца являются гипер- и дислипидемия, повышение уровня холестерина, липопротеина (α), а также опосредованное адренергическими влияниями накопление в миокарде свободных жирных кислот (СЖК) и их детергентных метаболитов (ацил- и β-гидрооксиацил-КоА, ацилкарнитина) и т.п. (Симхович Б.З. и со-авт., 1987 а, б; Despres J.-P., Lamarche B., 1994; Marbutger Ch. еt аl., 1994; Bloomfield R.H. et аl., 1995; Good Y.К. et аl., 1995; Ноlme I., 1995; Davey-Smith Y., 1997).

В этой связи представляет интерес  изучение возможностей фармакологического влияния на обмен жирных кислот и  карнитина в миокарде.

Как известно, преимущественным энергетическим субстратом для миокарда являются свободные  жирные кислоты (СЖК). Проникнув через клеточную мембрану кардиомиоцита, СЖК поступают в свободный динамический пул, из которого они расходуются для (3-окисления или синтеза триглицеридов. (3-окисление происходит в митохондриях при участии мультиферментного комплекса (Симхович Б.З. и соавт., 1986; Калвиньш И.Я., 2002). Известно также, что ЖК (жирные кислоты) первоначально активируются при участии АТФ и КоА (под действием ацил-КоА-синтетазы), выяснена роль карнитина в транспорте ЖК из гиалоплазмы в митохондрии. Карнитин (у-триметиламино-(3-оксибутират) является переносчиком ацильных групп из цитоплазмы в матрикс митохондрии. Ацил-КоА, соединяясь с карнитином, при участии цитоплазматической карнитинацилтрансферазы образует ацилкарнитин, обладающий способностью проникать внутрь митохондрий. После прохождения ацилкарнитина через мембрану митохондрии происходит обратная реакция - расщепление ацилкарнитина при участии КоА и митохондриальной карнитинацилтрансферазы. При этом карнитин возвращается в цитоплазму, а ацил-КоА подвергается окислению в митохондриях.

Продукты метаболической активации  ЖК (ацил-КоА, ацилкарнитин) оказывают повреждающее действие на плазматические мембраны, снижая энергетическую стабильность миокарда и вызывая угнетение его сократительной способности, а также являются аритмогенными агентами (Davey-Smith Y., 1997). Предотвращение накопления этих метаболитов может играть существенную роль в обеспечении метаболической защиты миокарда при ишемии.

Следовательно, основной задачей при  коррекции метаболизма в ишемизированных клетках является ограничение потока длинноцепочечных жирных кислот через митохондриальные мембраны, так как снижение концентрации активированных жирных кислот (ацил-КоА и ацилкарнитина), с одной стороны, влечет за собой возобновление транспорта АТФ (деблокирование адениннуклеотид-транслоказы), а с другой - активирует альтернативный процесс производства энергии клетками - окисление глюкозы (аэробный гликолиз). Как известно, этот альтернативный процесс производства АТФ требует примерно на 12 % меньше кислорода на каждую молекулу АТФ.

Иными словами, при ишемии чрезвычайно  важно сдвинуть равновесие процесса производства АТФ от использования  в качестве исходного сырья жирных кислот (β-окисления) в сторону окисления  глюкозы (аэробного гликолиза) и  предотвратить накопление активированных форм жирных кислот в митохондриальном матриксе (Калвиньш И.Я., 2001).

В этой связи для профилактики и  лечения ишемических повреждений  миокарда большое значение имеют  ингибиторы окисления СЖК. В Институте  органического синтеза АН Латвии получена новая группа химических соединений - гидразивные бетаины, среди которых путем скрининга были выявлены производные с выраженной фармакологической активностью. Таким фармакологическим препаратом является милдронат (Калвиньш И.Я., 2002).

 

РИБОКСИН(ИНОЗИН )

 

Клинико-фармакологическая  группа: Препарат, нормализующий метаболизм миокарда, уменьшающий гипоксию тканей

Фармакологическое действие

Рибоксин - производное (нуклеозид) пурина - предшественник. аденозинтрифосфата (АТФ). Относится к группе лекарственных средств, стимулирующих метаболические процессы.

Оказывает антигипоксическое и антиаритмическое действие. Повышает энергетический баланс миокарда; улучшает коронарное кровообращение, предотвращает последствияинтраоперационной ишемии почек. Принимает непосредственное участие в обмене глюкозы и способствует активации обмена в условиях гипоксии и при отсутствии АТФ. Активирует, метаболизм пировиноградной кислоты необходимой для обеспечения нормального процесса тканевого дыхания, а также способствует активированию ксантиндегидрогеназы. Стимулирует синтез нуклеотидов, усиливает активность некоторых ферментов цикла Кребса. Проникая в клетки, оказывает положительное действие на процессы метаболизма в миокарде, увеличивает силу сокращений сердца и способствует, более полному расслаблению миокарда в диастоле, в результате чего возрастает ударный объем. Механизм антиаритмического действия до конца неясен. Снижает агрегацию тромбоцитов, активирует регенерацию тканей (особенно миокарда и слизистой оболочки ЖКТ).

Фармакокинетика

Метаболизируется в печени с образованием глюкуроновой кислоты и последующим ее окислением. В незначительном количестве выделяется через почки.

Показания к применению препарата РИБОКСИН

— комплексное лечение перенесенного  инфаркта миокарда, ишемической болезни  сердца, нарушений сердечного ритма, обусловленных применением сердечных  гликозидов, на фоне миокардиодистрофии после перенесенных инфекционных заболеваний;

— заболевания печени (гепатиты, цирроз, жировая дистрофия);

— операции на изолированной  почке (в качестве средства фармакологической  защиты при выключении кровообращения).

Побочное действие

Аллергические реакции: кожный зуд, гиперемия кожи (препарат следует отменить).

Редко: повышение концентрация мочевой кислоты в крови, обострение подагры (при длительном применении).

Противопоказания к применению препарата РИБОКСИН

— подагра;

— гиперурикемия;

— беременность;

— период лактации;

— возраст до 18 лет (эффективность  и безопасность не установлены);

— повышенная чувствительность к препарату.С осторожностью: почечная недостаточность.

Применение препарата  РИБОКСИН при беременности и кормлении  грудью

Препарат  противопоказан при беременности и  в период лактации.

Применение при нарушениях функции  печени

По  показаниям.

Применение при нарушениях функции  почек

С осторожностью: почечная недостаточность.

Применение у детей в возрасте до 12 лет

Противопоказан  детям до 18 лет.

Особые указания

Рибоксин не применяется для экстренной коррекции нарушений деятельности сердца.

При появлении зуда и гиперемии  кожи лечение препаратом следует  отменить.

Во время длительного  лечения желательно контролировать концентрацию мочевой кислоты в  крови и моче.

 

 

АНГИОЗИЛ^® РЕТАРД (триметазидина дигидрохлорид)

 

Клинико-фармакологическая группа: Препарат, улучшающий метаболизм миокарда и нейросенсорных органов в условиях ишемии

Фармакологическое действие

Препарат, улучшающий метаболизм миокарда и нейросенсорных органов (внутреннее ухо, сетчатка глаза) в условиях ишемии. Оказывает антиангинальное, антигипоксическое действие. Непосредственно влияя на кардиомиоциты и нейроны головного мозга, оптимизирует их метаболизм и функцию. Цитопротекторный эффект обусловлен повышением энергетического потенциала, активацией окислительного декарбоксилирования и рационализацией потребления кислорода (усилением аэробного гликолиза и блокадой окисления жирных кислот). Поддерживает сократимость миокарда, предотвращает снижение внутриклеточного содержания АТФ и фосфокреатинина.

В условиях ацидоза нормализует  функционирование мембранных ионных каналов, препятствует накоплению кальция и  натрия в кардиомиоцитах, нормализует внутриклеточное содержание ионов калия. Уменьшает внутриклеточный ацидоз и содержание фосфатов, обусловленные ишемией миокарда и реперфузией. Препятствует повреждающему действию свободных радикалов, сохраняет целостность клеточных мембран, предотвращает активацию нейтрофилов в зоне ишемии, увеличивает продолжительность электрического потенциала, уменьшает выход КФК из клеток и выраженность ишемических повреждений миокарда.

При стенокардии сокращает  частоту приступов (при этом снижается  потребление нитратов). Через 2 недели лечения повышается толерантность  к физической нагрузке, снижаются  перепады АД.

На фоне применения препарата  у пациентов с патологией ЛОР-органов улучшается слух и результаты вестибулярных проб, уменьшается головокружение и шум в ушах.