Дерматология

4.          Cистема HLA включает в себе 3 класса генов; каждый класс включает в себе несколько локусов. По-видимому, специфический набор аллелей локусов HLA определяет спектр антигенов, распознаваемых как чужеродные; неблагоприятные комбинации аллелей РДФ часто ассоциированы с высоким риском заболевания воспалительной и аутоиммунной природы. В частности, у больных псориазом чаще встречаются аллели А1, А2, В17, В27, В38, ВW 46,СW 7, CW6, CW11, DR1, DR2, DR4, DR7 и др.

5.         Предполагается, что заболевание может передаваться по аутосомно – доминантному типу наследования, при этим пенетрантность не превышает 60-70 % .

6.      Показатель конкордантности по псориазу у гомозиготных близнецов достигает 60-70 %, что в несколько раз превышает, чем у гетерозиготных, что определенно свидетельствует о наследственном характере заболевание,  однако причины неполной конкордантности у гомозиготных близнецов остаются не выясненными.

    По- видимому, развитие псориаза поможет предопределяться не только наличием в генотипе гена псориаза, но и неблагоприятной аллельной комбинацией других вспомогательных генов.

Однако даже у людей с неблагоприятным генотипом в возникновении заболевания играет различные «пусковые факторы» («мультифакториальный тип наследования»).

      С.И.Довжанский считает, что псориаз – многофакторный процесс, при котором реализация генетической программы осуществляется под влиянием повреждающих факторов среды. При этом утрачивается способность организма (кожи) преодолевать стрессовые ситуации. Все это позволяет рассматривать псориаз как «псориатическую болезнь» с разной степенью вовлечения в патологический процесс висцеральных органов.

III. Инфекционно- аллергическая теория.

       Велика роль очагов фокальной инфекции (тонзиллит, синусит, аднексит, пиелонефрит и другие),  выступающих в качестве источника бактерио- и токсемии, снижающих естественную резистентность и сенсибилизирующих организм. В развитии псориаза часто имеет значение тонзиллярная инфекция, хронический тонзиллит у больных псориазом встречается чаще, чем в популяции, частота его выявления колеблется от 17-92 %, то есть имеющаяся в небных миндалинах патогенная микрофлора на определенном этапе развития иммунобиологических процессов может оказаться пусковым фактором аутоиммунного механизма. Очаг хронической инфекции, бактериальная сенсибилизации и связанные с ними аутоиммунные процессы могут послужить толчком к его первой вспышке или рецидиву у лиц, генетически расположенных к этому заболеванию.

      1Y. Нейрогенная теория псориаза.

        А.Г.Полотебнов впервые обратил, затем Б.М. Пашков, В.Я.Арутюнов, Б.С. Ябленик, W Brok, E Petmacek подтвердили, что псориаз часто возникает после психических травм, контузий, ожогов, то есть отличается роль функциональных нарушений нервной системы, а  П.В.Никольский считал, что при длительно протекающим, резистентном к терапии псориазе возможны органические поражения нервной системы. Многие авторы отмечают у больных псориазом невротические расстройства, повышение сухожильных рефлексов,  тремор пальцев рук, эмоциональную неустойчивость, лабильность; а нарушение функций сало- и потоотделения в местах псориатических высыпаний и в их окружности расценивается как следствие вегетативных расстройств (С.Е.Горбовицкий, И.А. Иванов, Е.А.Досычев). L.Szodomay  показал накопление ацетилхолина в концевых нервах аппаратов кожи, что свидетельствует о патологически измененных функциях нервов.

V. Эндокринная теория развития псориаза.

   О связи псориаза с функциональным состоянием половых желез писали многие авторы. Так, Б.М.Пашков, А.А.Штейн, Т.М.Коваленко и другие отмечали возникновение псориаза у женщин в связи с климактерическим периодом, инфантилизмом, наступление ремиссий при беременности, т.е. отмечалась связь с функциональным состоянием половых желез.

     F.Sambe, A.Lafitte, G. Mu указывали на связь с состоянием зобной железы, Р.Ф.Федоровская - с щитовидной, с изменениями в гипофизорно- надпочечниковой системы - М.М.Желтаков, Г.Я.Шарапова, Г.М. Беляев..

VI. Теория нарушения липидного обмена.

     Липидный обмен исследовали по содержанию крови триглициридов (ТХ), холестерина (ХС) и эфиров холестерина. У больных отмечены: гипертриглицеридемия, увеличение В-липопротеидов, гиперхолестеринемия (ГХ), что свидетельствует о вовлечении в процесс внутренних органов, в частности отмечается нарушение функционального состояния печени и поджелудочной железы. Причем, увеличение содержания ХС, наблюдаемое  у 70 % больных рядом исследований (Ведрова, Довжанский) связывается с увеличением содержанием липидов в очаге поражения и характерно для прогрессирующей стадии заболевания. Гиперхолестеринемия выявляется часто и предшествует клиническим проявлениям псориаза, возникает в результате снижения катаболизма ХС, развивается в результате недостаточности коры надпочечников и снижения образования стероидных гормонов, источником проявлений которых является ХС. На связь липидного обмена и псориаза указывает выявление учащения сосудистых заболеваний. Многие авторы считают, что в основе развития псориаза лежат нарушение обмена, а сам псориаз формируется как системное заболевание, при котором сочетаются специфические изменения в пораженной коже с нарушением метаболизма, обусловленными патологическим состоянием гепатоцитов печени (Довжанский, Шевляков). Изучение функционального состояния печени  с помощью печеночных ферментов показало, что содержание ACT и ALT практически не изменяются; а уровень ЛДГ несколько выше нормы, что свидетельствует об угнетении аэробного м активации анаэробного гликолиза, создающих выраженное состояние эндогенной интоксикации (СЭИ). Развитие СЭИ является закономерным следствием многих тяжелых процессов, в результате которых в организме накапливается избыточное количество промежуточных и концевых метаболитов, оказывающих патологическое влияние на функциональное состояние жизненно важных функций. Эндотоксикоз является главным фактором,  определяющим течение,  клинические симптомы псориаза и  исход заболевания. К состоянию эндогенной интоксикации приводит увеличение содержание в крови СМП, которые образуются в результате повышенного протеолиза в крови или в печени. Уровень СМП у больных псориазом больше в 1,5-2 раза, что может быть связано с имеющейся при псориазе гипоксией тканей. СПМ оказывают отрицательное влияние на тонус сосудов и проницаемость клеточных мембран, что усугубляет течение псориатического процесса.

     Структура клеточной мембраны состоит из большого количества насыщенных и ненасыщенных жирных кислот (линолевой, арахидоновой, линоленовой). Так как при псориазе снижается уровень ненасыщенных жирных кислот, то усиливаются процессы перекисного окисления липидов (процесса повреждения мембран клеток, приводящих к их гибели), снижается антиоксидантная активность сыворотки крови, что свидетельствует о нарушении мембран клеток при псориазе, дисбалансе мембранных липидов, поэтому лекарственные средства и методы, восстанавливающие структуру и функции клеточных мембран имеют паогенетическое значение.

      VII. Нарушение микроциркуляции.

     Представители Ленинградской школы отметили при изучении функционального состояния кожи больных с псориазом, что первоначальные изменения начинаются в дерме в микроциркуляторном русле. Отмечено, что при инициации псориатического процесса, росте и пролиферации клеток эпидермиса отмечаются изменения кислородного режима - развивается гипоксия кожи (недостаточная активность ферментов цикли Кребса, увеличение 6- глюкозофосфатдегидрогеназы и ключевого фермента пентозофосфатного пути - глюкозы- 6-фосфатдегидрогеназы. Гипоксия – выход ионов Са 2+, который активирует фосфолипазу А2 , что приводит к  дегрануляции тучных клеток, выбросу гистамина, дальнейшему нарушению сосудистой проницаемости и подготовке субстрата (арахидоновой кислоты) для синтеза ПГ. Последние стимулируют синтез циклических нуклеотидов, которые наряду с ПГ являются центральными физиологически активными веществами, осуществляющими модуляцию воспалительного процесса, направленную на миниминизацию тканевого повреждения и стимуляцию процессов репарации.

        Методом гистоавтографии показана зависимость патологии со стороны эпидермиса от состояния микроциркуляции кожи. Выявлена прямая корреляционная связь степени пролиферативной активности клеток эпидермиса в псориатических папулах с выраженностью дилятации сосудов и сопутствующей периваскулярной инфильтрацией, что характерно для гипоксии в очаге поражения.

      Таким образом запуск псориатического процесса – это реализация высокого пролиферативного потенциала в условиях гипоксического характера сосудистых изменений и низкого окислительно- восстановительного потенциала ткани.

     VIII. Иммунные нарушения 

    При различных формах псориаза отмечаются: угнетение клеточного иммунитета ( снижение Т- хелперов, снижение Т-супрессоров), у больных псориазом отмечается сниженный тест бласттрансформации РБТЛ на ФГА. Со стороны гуморального иммунитета отмечается повышение ЦИК и Ig A, а при псориатическом артрите имеются отклонения, характерные для III (иммунокомплексного) типа иммунных нарушений. Тяжелые формы псориаза, особенно псориатический артрит рассматривается еще как патология кальциевого гомеостаза и кальцийрегуляторной гормональной системы: происходит перераспределение Са в системе эритроцит – сыворотка крови – моча. Механизм повреждения костно – суставного аппарата опосредован снижением содержанием общего и ионизирующего Са в крови и повышения содержания его в клетке в результате нарушения ЖКТ, функции печени и почек (за счет снижения его абсорбции в тонком отделе кишечника, чему способствует нарушение жира и белкового обмена). Поскольку ионы Са выполняют роль медиаторов клеточных рецепторов, через которые осуществляется нервная и гуморальная регуляция, то гипокальциемия и перераспределение Са закономерно сопровождаются  нарушением многочисленных функций: развивается вторичный гиперпаратиреоз – он сопровождается гипокальциемией – затем присоединяется дефицит фермента 1 альфа – гидролазы,  недостаточное образование 1,25 (ОН)2 Д3 – кальципотриола (следовательно, кишечная абсорбция Са еще больше нарушается, и гипокальциемия усугубляется. Возникает резистентность к паратиреоидному гормону, что также способствует гипокальциемии. Нарушение функции печени и почек, дизэндокриния и иммунные нарушения усугубляют изменения кальцевого гомеостаза и способствуют развитию остеопатии, а также являются одной из причин гиперпролиферации и отсутствия морфологической дифференцировки клеток эпидермиса. Таким образом, полученное заболевание  - мультифакторальной природы, а характерные эпидермодермальные изменения являются только конечным результатом этих патологических изменений.

В то же время, возникшие в эпидермисе изменения играют роль источника постоянных раздражений, которые стимулирует важные системы организма, тем самым создается замкнутый круг.

        Провоцирующими («пусковыми») факторами патологического процесса при псориазе могут быть:

1.       экзогенные факторы:

    -   травмы (физические, химические);

- хронические воспалительные дерматозы, приводящие к       повреждению кожи (глубокие пиодермиты, микозы, герпес, дерматиты);

2.       эндогенные факторы:

    -  метаболические нарушения (гипокальциемия, нарушение     

       углеводного обмена);

            -  иммунные нарушения;

            - медикаменты (особенно часто препараты лития, В-адреноблокаторы, антималярийные средства);

         - ВИЧ - инфекция; 

         - несбалансированное питание, злоупотребление алкоголем,    

            курение и др.

Следовательно, причина возникновения псориаза становится действующей только при сочетании 2-х основных условий: предрасположенности к заболеванию и наличии раздражителя (повреждающего агента).

ПАТОГЕНЕЗ.

          Установлено, что псориаз возникает только в результате 2 факторов:

     1.Обязательное раздражение клетки эпителия эпидермиса кожи.

    2. Срыв регуляторных механизмов, контролирующих митоз клетки.

     Вообще, гиперпролиферация эпидермиса носит защитный характер и возникает при длительном раздражении. При псориазе гиперпролиферация носит патологический болезненный характер. Эпидермис состоит из 5 слоев (базальный, шиповатый, зернистый, блестящий, роговой). В послойном строении важная роль отводится постоянному митозу клеток базального слоя и последующее постепенное ороговение. Родившиеся клетки постепенно оттесняются вверх и образуют все следующие слои, которые отличаются от последующих степенью кератинизации. В клетках шиповатого слоя, таким образом прекращается митоз и обменные процессы в клетке переключаются на синтез кератина. Этот процесс не механический, в клетках идут сложные процессы, направленные на синтез кератина. Ороговевшие клетки теряют связь с организмом и отшелушиваются. Скорость и отмирание клеток строго регулируются, как на уровне целостного организма (нервная система, эндокринные железы), так и на уровне клетки – эпителия.

     Таким образом, в патогенезе псориаза лежит генетически детерминированное нарушение главной функции кожи – кератинизации, обусловленное увеличением скорости пролиферации и значительным нарушением нормальной дифференцировки эпидермальных кератиноцитов, а так же изменение иммунного гемостаза кожи с образованием различных, в основном иммунозависимых цитокинов и медиаторов, усиливающих пролиферацию неполноценных кератиноцитов, а так же индуцирующих воспалительную реакцию в дерме. Все эти процессы провоцируются различными экзо- и эндогенными факторами. При псориазе вследствие гиперпролиферации эпидермис увеличивается в 4-6 раз, число герминативных клеток в 3 раза, существенно ускоряется митотическая активность и синтез ДНК в этих клетках. Резко уменьшается скорость клеточного цикла: время превращения базальных кератиноцитов в роговые чешуйки составляет 4 суток вместо 28 суток  в норме.

        В эпидермисе существует две системы, регулирующие скорость митоза клеток: угнетающая (кейлон) и стимулирующая (ЭФР).

       Кейлон – это вещество тканеспецифично и поэтому ативно только в отношении эпидермиса. Кейлон является гликопротеином с молекулярной  массой  30-40 тысяч, как активный ингибитор клеточного митоза действует слабо, становится активным при соединении с адреналином (АД). Комплекс К+АД потенцируется и пролонгируется гормонами коры надпочечников глюкокортикоидами (ГКГ) через универсальный регулятор внутриклеточных процессов   цАМФ. В свою очередь цАМФ зависит от двух ферментов:

            1. Аденилциклазы (способствует синтезу цАМФ)

            2. ФДЭ (ингитирует цАМФ)

     Комплекс АД+К повышает активность аденилциклазы (AЦ), тем самым повышает содержание в клетке цАМФ. ФДЭ инактивирует  цАМФ ( то есть цАМФ становится меньше и снижается  активность цАМФ). Инактивация ФДЭ теофилином, папаверином приводит к накоплению цАМФ,  это приводит к угнетению митоза, что используется в терапии псориаза.

      В противовес системе, подавляющий митоз, существует механизм, усиливающий пролиферацию тканей – ЭФР (эпителиальный фактор роста). Это термостабильный белок с большой молекулярной массой. В организме специфическое действие ЭФР осуществляются при условии понижения К, АД, ГКГ, ПГ и цАМФ и увеличении содержания гистамина и других БАВ (что характерно для псориаза), поэтому идет усиление клеточной пролиферации эпидермиса.

          При псориазе происходит уменьшение активности аденилатциклады, блокирование комплекса адреналин-кейлон, что приводит к инактивации (снижение) цАМФ и митоз клеток усиливается. Гистамин вызывает стимуляцию митоза клеток эпидермиса (поэтому при псориазе целесообразно назначать антигистаминные препараты), следовательно повышается активность гуаназинциклазы (которая повышает содержание цГМФ,

то есть  в активную стадию :

          увеличивается  содержание   ФДЭ в 3 раза

          снижается содержание           цАМФ в 2 раза

          увеличивается содержание     цГМФ в 2 раза

        В прогрессивную стадию соотношение цАМФ: цГМФ = 19:1, в норме это соотношение составляет  68:1. Эти изменения в соотношениях циклических нуклеотидов выявлены в очагах поражения (в псориатических бляшках), а в видимо неповрежденной  коже  соотношение     цАМФ: ц ГМФ составляет 180:1, что свидетельствует о включении адаптационных механизмов защиты, направленных на предотвращение прогрессирования процесса.