Особенности определения качества лекарственных средств из группы производных хинолина фармакопейными и нефармакопейными методами

      ФБГОУ ВПО «Орловский государственный университет»

      Медицинский институт

      Кафедра общей биологической, фармаевтической  химии и фармакогнозии 
 
 
 
 

      Курсовая  работа по фармацевтической химии

      Особенности определения качества лекарственных средств  из группы производных хинолина фармакопейными и нефармакопейными методами. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

      Орел, 2011

      Содержание.

      Введение_______________________________________________ 3

      Глава I. Общая часть

1. Хинолин_____________________________________________5
2. Получение___________________________________________6
3. Производные хинолина________________________________8

Глава II. Подлинность___________________________________13

Глава III. Чистота_______________________________________20

Глава IV. Количественное определение_____________________21

Заключение____________________________________________26

Список  литературы______________________________________27 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

      Введение.

      В создании новых лекарственных веществ  производных хинолина большая роль принадлежит ВНИХФИ. Перед коллективом  этого института была поставлена задача создания эффективных синтетических противомалярийных средств. В результате исследований (1929), проведенных под руководством профессора М. В. Рубцова и О. Ю. Магидсона, синтезированы многочисленные производные хинолина, акридина, пиримидина, обладающие противомалярийным действием. Особенно широкие исследования проведены в ряду производных хинолина. Это вызвано тем, что хинолин является составной частью структуры алкалоида хинина, обладающего противомалярийной активностью.

      В результате синтеза и исследования физиологического действия нескольких тысяч производных хинолина были разработаны теоретические обоснования, суть которых заключается в следующем:

      1. Активный противомалярийный препарат  должен состоять из хинолинового ядра, содержащего метоксильную группу в положении 6 или атом хлора в положении 7.

      2. К хинолиновому ядру должна  быть присоединена через аминогруппу  боковая цепь (в положении 8 или  4).

      3. Боковая цепь должна иметь  вытянутую (но не разветвленную)  форму, а в конце цепи аминогруппу, атомы водорода в которой могут быть замещены не менее, чем этильными радикалами. В б - положении по отношению к аминогруппе может быть расположен метильный радикал.  
 
 
 

      Цели  работы:

      - расширить знания в области  фармацевтической химии;

      - уметь применять полученные знания  на практике;

      - запомнить препараты, относящиеся  к производным хинолина. 

      Задачи:

      - изучить особенности получения  производных хинолина;

      - изучить особенности определения  подлинности веществ, относящихся  к производным хинолина;

      - узнать, какие примеси могут быть  в составе данных веществ;

      - изучить особенности количественного  определения производных хинолина. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

      Глава I. Общая часть.

      1. Хинолин.

       Хинолин представляет собой конденсированную систему, образованную ароматическим бензольным ядром и гетероциклическим пиридиновым циклом.  
 

      Хинолин обладает антисептическим, бактерицидным  и жаропонижающим действием, но ввиду  очень высокой токсичности (нервный  яд) в медицине не применяется. Впервые  хинолин выделен в 1834г. из каменноугольной смолы, а несколько позже А. М. Бутлеровым и А. Н. Вышнеградским было доказано наличие хинолина в молекуле хинина. Это обстоятельство послужило толчком для исследований в области создания противомалярийных средств в ряду производных хинолина.

       Применяемые в медицинской практике препараты — производные хинолина по химической структуре могут быть классифицированы на четыре группы: производные 8-оксихинолина, производные 4-хинолин - карбоновой (цинхониновой) кислоты, производные 8-аминохинолина и 4-аминохинолина:

      

      8-оксихинолин     4- хинилокарбоновая кислота 

       8-аминохинолин    4-аминохинолин 

      2. Получение.

• Производные хинолина с заместителями в положениях 2 и 4 можно получить путем конденсации анилина (1) и β-дикетонов (2) в кислой среде. Этот метод получил название «синтез хинолинов по Комба»

• Из анилина и α,β-ненасыщеных альдегидов (метод Дёбнера-Миллера). Механизм данной реакции очень близок к механизму реакции Скраупа:

• Из 2-аминобензальдегида и карбонильных соединений, содержащих α-метиленовую группу (синтез Фридлендера). Метод практически не употребляется из-за низкой доступности о-карбонильных производных анилина:

• Конденсацией анилина и глицерина в присутствии серной кислоты (метод Скраупа):

      Механизм  этой реакции точно не установлен, но предполагают, что процесс идет как 1,4-присоединение анилина к  акролеину. Акролеин образуется в результате дегидратации глицерина в присутствии серной кислоты (образование акролена подтверждено: из готового акролеина и анилина также образуется хинолин.

      Реакция сильно экзотермична, поэтому процесс  обычно проводят в присутствии сульфата железа (II). В качестве окислителя используют также оксид мышьяка (V), в этом случае процесс протекает не так  бурно,как с нитробензолом и  выход хинолина выше.

      3. Производные хинолина.

      К важнейшим в медицинском значении производным хинолина относятся: соли хинина (хинина дигидрохлорид, хинина гидрохлорид и хинина сульфат, хинидина сульфат), производные 4-аминохинолина (хлорохина фосфат (хингамин) и гидроксихлорохина сульфат (плаквенил)), производные 8-оксихинолина (хинозол, нитроксолин, хлорхинальдол), фторхинолоны (ломефлоксацина гидрохлорид, ципрофлоксацина гидрохлорид, офлоксацин).

      Источником  получения солей хинина является хинная корка, которая содержит 24 алкалоида. Получают хинную корку от различных видов хинного дерева (Cinchona), произрастающих в Южной Америке и культивируемых на острове Ява. По физическим свойствам соли хинина представляют собой бесцветные кристаллические вещества, без запаха, отличающиеся очень горьким вкусом. Применяют соли хинина в качестве противомалярийных средств. Хинидина сульфат используют при аритмиях.

      Производные 4-аминохинолина - белые кристаллические вещества горького вкуса, легко растворимые в воде и очень мало (хлорохина фосфат) или практически нерастворимые (гидроксихлорохина сульфат) в органических растворителях: этаноле, эфире, хлороформе. Общий принцип их синтеза основан на предварительном получении ядра хинолина, содержащего метоксигруппу или атом хлора. Затем к этому ядру присоединяют радикал диэтиламиноалкиламина и превращают органическое основание в соль (на примере хингамина): 

 

 

      Хлорохина фосфат и гидроксихлорохина сульфат – эффективные антипротозойные и иммунодепрессивные средства. Оказывают лечебное и профилактическое противомалярийное действие как на бесполые, так и на половые формы малярийных плазмодиев.

Для синтеза хинозола в качестве исходного продукта берут фенол, из которого последовательно получают вначале о-нитрофенол, а затем о-аминофенол. Последний по методу Скраупа сочетают с акролеином. Происходит образование 8-оксидигидрохи-нолина, который в результате окисления нитробензолом переходит в 8-оксихинолин. Из него получают хинозол, действуя разведенной серной кислотой:  

      Нитроксолин синтезируют методом, разработанным в филиале ВНИХФИ из 8-оксихинолина путем нитрозирования с последующим окислением нитрозогруппы до нитрогруппы:

 

      По  физическим свойствам указанные  три лекарственных вещества представляют собой мелкокристаллические порошки, имеющие окраску (лимонно-желтую, желтую, оранжево-кремовую) и своеобразный запах. Хлорхинальдол может существовать в двух полимерных модификациях, отличающихся температурами плавления. Производные 8-оксихинолина относятся к числу антибактериальных лекарственных средств. Хинозол обладает антисептическими и сперматоцидными свойствами. Нитроксолин применяют как противомикробное средство для профилактики и лечения инфекций мочеполовых путей. Хлорхинальдол обладает антибактериальной, противогрибковой и антипротозойной активностью.

      Высокая антибактериальная активность производных 8-оксихинолина побудила ученых к проведению исследований в ряду хинолона-4. Среди них были найдены соединения с широким спектром антибактериального действия. Особенно активными оказались фторхинолоны — кислоты, содержащие в положении 7 хинолонового ядра свободный или замещенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 — атом фтора:

      Исходными продуктами синтеза ломефлоксацина являются тригалогенанилин и этоксиметиленмалонат. При их конденсации образуется имин, который циклизуют в смеси таутомерных хинолинов. Затем последовательно алкилируют (бромэтилом) хинолин, гидролизуют эфирную группу и замещают атом хлора метилпиперазиновым радикалом:

По физическим свойствам фторхинолоны представляют собой кристаллические вещества белого, кремового, желтого цвета или имеют

указанные оттенки.

Фторхинолоны  оказывают активное антибактериальное  действие на аэробные бактерии.  
 
 
 
 
 
 

      Глава II. Подлинность. 

      Соли  хинина.

      Для испытания на подлинность используют УФ-спектрофотометрию. Растворы в этаноле хинина гидрохлорида и хинина сульфата имеют максимумы поглощения при 234, 278 и 331 нм, а в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты — при 318 и 347 нм.

      Используемые  для испытаний солей хинина химические реакции основаны на наличии восстановительных, кислотно-основных свойств, третичных атомов азота в молекулах и связанных с основаниями алкалоидов минеральных кислот.

      Общей реакцией на хинин является так называемая талейохинная проба. Она заключается в окислении хинина бромной водой до образования бесцветного раствора орто-хинон. Последующее действие раствором аммиака приводит к образованию дииминопроизводных oрmo-хиноидной структуры, окрашенных в изумрудно-зеленый цвет:

      Алкалоиды хинной корки, не содержащие в молекуле метоксильной группы, этой реакции  не дают.

      Характерной особенностью хинина является наличие  голубой флуоресценции в растворах  серной кислоты. В присутствии окислителей цвет флуоресценции изменяется. Так, например, при действии насыщенным раствором бромной воды образуется желто-зеленая флуоресценция. Флуоресцентные реакции происходят и при воздействии на соли хинина и хинидина другими окислителями (концентрированными серной и азотной кислотами, пероксидом водорода, периодатом калия) в различных растворителях (воде, этаноле, диоксане, диметилформамиде).