Лікарські препарати групи похідні фенантренізохіноліну

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Розділ  ІІІ. ІДЕНТИФІКАЦІЯ АЛКАЛОЇДІВ

 

Назва реактиву	Химічний склад	Колір утвореного осаду
Розчин йоду в йодиді калію (реактив Вагнера - Бушарда)	К[I3]	Бурий
Розчин йодиду вісмуту в йодид  калію (реактив Драгендорфа)	К[BiI4]	Оранжевей або червоний
Розчин йодиду ртуті в йодидi калію (реактив Майєра)	К2[HgI3]	Білий або світло-жовтий
Розчин йодиду кадмію в йодид  калію (реактив Мармe)	К2[CdI4]	Білий або світло-жовтий
Фосфорновольфрамова кислота (реактив  Шейблера)	H3PO4-12WO3-2H2O	Білий
Фосфорномолiбденова кислота (реактив Зонненштейна)	H3PO4-12MoO3-2H2O	Бурий або світло-жовтий
Кремнійвольфрамова кислота (реактив Бертрана)	SiO2-12WO3-2H2O	Білий
Ртуті хлорид (сулема)	HgCl2	Білий
Платинохлористоводнева кислота	H2[PtCl6]	Білий
Золотохлористоводнева кислота	H[AuCl4]-4H2O	Жовтий

 

Перераховані  реактиви утворюють осади не з  усіма алкалоїдами, тому при визначеннях  не можна обмежуватися 1-2 пробами, а необхідно провести реакцію не менше ніж із 4-5 реактивами.

Аналітичне  значення має сума негативних і позитивних результатів цих реакцій, оскільки з загальноалкалоїдними реактивами можуть давати осади й інші нітрогеновмісні  органічні речовини.

Для алкалоїдів також характерні кольорові реакції  зі спеціальними реактивами, в основі яких лежать такі хімічні перетворення: відщеплення води, окиснення , відщеплення води й окиснення одночасно, конденсація з альдегідами в присутності водовіднімаючих речовин.

 

 

Спеціальні реактиви:

 

1.  Концентрована сульфатна кислота.

2.  Концентрована нітратна кислота.

3.  Реактив Ердмана (суміш концентрованих сульфатної й нітратної кислот).

4.  Реактив Фреде (розчин амонію молібдату в концентрованій сульфатній кислоті).

5.   Реактив Маркі (розчин формальдегіду в концентрованій сульфатній кислоті).

6. Реактив Вазіцкі (розчин п-диметиламінобензальдегіду в концентрованій сульфатній кислоті).

Для деяких алкалоїдів ці реакції можуть бути специфічними; проводять їх з кристалічними  речовинами у фарфорових чашках. Для  кількісного визначення алкалоїдів використовують:

1.  Метод ацидиметрії в неводному середовищі - для кількісного визначення як солей, так і основ.

2.  Методи кислотно-основного титрування:

а) ацидиметрія, пряме титрування основ  кислотами;

б) зворотна ацидиметрія - визначення основ зворотним титруванням;

в) алкаліметрія - титрування солей алкалоїдів лугом у водно-спиртовому середовищі в присутності фенолфталеїну (з використанням або без використання органічного розчинника, який не змішується з водою, для екстракції основи алкалоїду);

г) алкаліметрія за замісником.

3.  Гравіметричний метод.

4. Методи, що ґрунтуються на індивідуальних хімічних власти-остях алкалоїдів.

5.  Фізико-хімічні методи.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Розділ  IV. АЛКАЛОЇДИ – ПОХІДНІ ФЕНАНТРЕНІЗОХІНОЛІНУ

Містяться в опії — висушеному молочному  сокові, що виділяється з надрізів головок снодійного маку. Суміш гідрохлоридів алкалоїдів опію застосовується під назвою Отпоропит.

Основний алкалоїд опію — морфін (від 3 до 20 %) — є похідним морфінану:

 

У молекулі морфіну 5 асиметричних атомів карбону. Висока реакційна здатність  оксигруп, кисневого містка, ненасиченого зв'язку в молекулі морфіну дозволяє отримати велику кількість його напівсинтетичних похідних:

4.1 МОРФІНУ ГІДРОХЛОРИД

             

Морфін (від імені давньогрецького  бога Морфея (грец. Μορφεύς або Μορφέας - «той, хто формує сни»); застарілий варіант назви - морфій) - один з головних алкалоїдів опію, міститься в маці снодійному (Papaver somniferum).

В опії маку міститься тільки один стереоізомер, (-)-морфін. (+)-Морфін був отриманий в результаті синтезу і не має фармакологічних властивостей (-)-морфіну.

Вперше морфін був виділений  німецьким фармакологом Фрідріхом  Сертюрнером з опіуму в 1804 році. Саме Сертюнер дав морфіну його назву  за ім’ям бога сновидінь в грецькій міфології - Морфея, сина Гіпнозу, бога сну.

Морфін був першим алкалоїдом, отриманим  в очищеному вигляді. Однак поширення  морфін отримав після винаходу ін'єкційної голки в 1853 році. Він використовувався (і продовжує використовуватися  під суворим контролем) для полегшення болю. Крім того, його застосовували як «лікування» опіумної та алкогольної залежності. Широке застосування морфіну під час Американської громадянської війни, за припущеннями, призвело до виникнення «армійської хвороби» (морфінової залежності) у понад 400 тисяч осіб.

У невеликих кількостях морфін також  утворюється в ході деметилювання  кодеїну, що відбувається в печінці людини. Даний процес відбувається після застосування кодеїн вмісних препаратів. Піддається деметиляції приблизно 10% кодеїну.

У 1874 році з морфіну синтезували  диацетилморфін, більш відомий як героїн.

 

ВЛАСТИВОСТІ

Морфін -похідне фенантрену, належить до групи морфінанових алкалоїдів .

• Хімічна формула: C17H19NO3
• Номенклатура ІЮПАК: 7,8-дідегідро-4,5-епокси-17-метілморфінан-3,6-діол

Молекула морфіну має 5 асиметричних атомів вуглецю. Тому у морфіну є  багато ізомерів, в тому числі α, β і γ-ізомери. Фізичні властивості  ізомерів дещо відрізняться, особливо - показники оптичного обертання .

• Молекулярна маса: 285,4
• Розчинність:

- вода (20 ° C) - 1:5000

-вода (100 ° C) - 1:500

-діетиловий ефір - 1:7630

-діетиловий ефір, насичений водою - 1:10600

-бензол - 1:1600

-хлороформ - 1:1500

-етанол (20 ° C) - 1:250

-етанол (100 ° C) - 1:13

• Опис

Білі голчасті кристали або білий кристалічний порошок , що трохи жовтіе при зберіганні.

• Ідентифікація:

Якісні  методи:

1. Морфін дає осади з реактивами групового осадження алкалоїдів (реактиви Бушарда, Драгендорфа, Майєра, Зонненшейна та ін.)

 

Кольорові реакції.

   2. Морфін дає реакції з концентрованою азотною кислотою (криваво-червоне, що переходить в оранжево-жовте).

 

3. З реактивом Ердмана (концентрована сірчана кислота з концентрованою азотною кислотою) дає червоно-жовте забарвлення.

 

4. З реактивом Фреде (концентрована сірчана кислота з молібденовою кислотою) дає фіолетове забарвлення, що переходить у сине , при стоянні зеленне.

 

5. З реактивом Манделіна (концентрована сірчана кислота з ванадієвою кислотою) дає фіолетове забарвлення .

 

6. З реактивом Маркі (концентрована сірчана кислота і формальдегід) дає фіолетове забарвлення , що швидко переходить у переходить у синьо- фіолетове (відмінність від кодеїну)

 

7. Реакція Пелагрі. При нагріванні морфіну з концентрованими соляною та сірчаною кислотами він перетворюється в апоморфін, який дає позитивну реакцію Пелагрі. Виконання реакції Пелагрі на морфін дещо відрізняється від способу виконання цієї реакції на апоморфін. При виконанні реакції Пелагрі на морфін і кодеїн їх переводять в апоморфін шляхом нагрівання з концентрованими соляної та сірчаної кислоти, а потім додають решту реактиву, необхідні для протікання цієї реакції.

Виконання реакції. В пробірку вносять кілька крапель хлороформної витяжки, яку випарюють досуха. До сухого залишку додають 1-2 краплі концентрованої соляної кислоти. Після розчинення сухого залишку в цій кислоті в пробірку вносять 1-2 краплі концентрованої сірчаної кислоти і суміш нагрівають на водяній бані до повного випаровування соляної кислоти. Після цього рідину ще нагрівають протягом 15 хв, потім охолоджують і додають 2-3 мл води. Якщо при цьому утворюється осад,то його розчиняють у кількох мілілітрах розведеної соляної кислоти. Отриманий розчин нейтралізують 10% розчином карбонату натрію і додають 2-3 краплі спиртового розчину йоду.

При цьому з'являється зелене забарвлення. Після додавання 0,5-1,0 мл діетилового  ефіру і збовтування водний шар  зберігає зелене забарвлення, а ефірний  набуває пурпурово-червоного. Надлишок йоду заважає цій реакції, тому що його забарвлення маскує забарвлення кінцевого продукту реакції. Реакцію Пелагрі дають і інші речовини (кодеїн, етилморфін, диацетилморфін, апоморфін та ін.)

 

8. Реакція з хлоридом заліза (III). У фарфорову чашку вносять кілька крапель хлороформного витягу, який при кімнатній температурі випаровують досуха. До сухого залишку додають 1-2 краплі свіжовиготовленого 2%-го розчину хлориду заліза (III). За наявності морфіну з'являється синє забарвлення (реакція на фенольний гідроксил) .

       

 

9. Реакція з йодатною кислотою (НIO3). При збовтуванні розчину морфіну, слабо підкисленою сірчаною кислотою, з розчином йодатної кислоти або розчином йодату калію (KIO3), що не містить йодидів, виділяється вільний йод, який при збовтуванні з хлороформом переходить в хлороформний шар, забарвлюючи його у фіолетовий колір.

 

10. Реакція з гексаціанофератом (III) калію і хлоридом заліза (III). Ця реакція заснована на тому, що гексаціаноферат (III) калію окисляє морфін і перетворюється в гексаціаноферат (II) калію, який взаємодіє з хлоридом заліза (III). При цьому утворюється берлінська блакить, що має синє забарвлення. Реакцію з гексаціанофератом (III) калію виконують так: до водного розчину досліджуваної речовини додають декілька крапель суміші розчинів гексаціаноферата (III) калію і хлориду заліза (III). За наявності морфіну з'являється синє забарвлення або такого ж кольору осад.

 

 

Кількісні методи:

Метод хроматографії. На лінію старту хроматографічної пластинки наносят 1-2 краплі хлороформної витяжки. Правіше на відстані 2-3 см на лінію старту наносят краплю розчину «свідка» (0,01%-й розчин морфіну в хлороформі). Плями на пластинці підсушують на повітрі. Потім пластинку вносять в камеру для хроматографії, насичену парами розчинників (ефір - ацетон - 25%-й аміак у співвідношенні 40: 20: 2). Камеру щільно закривають кришкою. Після того як система розчинників підніметься на 10 см вище лінії старту, пластинку виймають з камери, підсушують на повітрі і обприскують реактивом Драгендорфа, модифікованим по Муньє.

При наявності морфіну плями  цього алкалоїду на хроматографічної пластинці набувають рожево-бурого забарвлення (Rf = 0,18 ± 0,01).

 

Виявлення морфіну по УФ-та ІЧ-спектрах. Розчин морфіну в етиловому спирті має максимум поглинання при 287 нм. В 0,1 н. розчині гідроксиду натрію максимуми поглинання морфіну спостерігаються при довжинах хвиль, рівних 250 і 296 нм. В 0,1 н. розчині сірчаної кислоти морфін має максимум поглинання при 284 нм. Водні розчини гідрохлориду та сульфату морфіну мають максимум поглинання при 285 нм.

 

В ІЧ-області спектра основа морфіну (диск з бромідом калію) має основні піки при 805, 1243, 1448 і 945 см.

 

Фотоколориметричний метод визначення морфіну.

Для фотоколориметричного визначення морфіну застосовують метод, заснований на реакції алкалоїду з кремній-молібденовою кислотою, в результаті якої утворюється сине забарвлення (за В. Ф. Крамаренко).

Техніка визначення. В мірну колбу місткістю 25 мл вносять 3 мл 0,11%-го розчину силікату калію K2SiO3, 4 мл води, 2 мл 0,5 н. розчину соляної кислоти і 2 мл 5%-го розчину молібдату амонію. Через 3 хв додають 2 мл досліджуваного розчину і 5 мл 6%-го розчину аміаку. Через 10 хв об'єм рідини доводять водою до мітки і вимірюють оптичну густину забарвленого в синій колір розчину за допомогою фотоелектроколориметра ФЕК-М (світлофільтр червоний, кювета 3 мм). В якості розчину порівняння беруть суміш, що складається з 3 мл 0,11%-го розчину силікату калію, 2 мл 0,5 н. розчину соляної кислоти, 2 мл 5%-го розчину молібдату амонію, 5 мл 6%-го розчину аміаку і 13 мл. води.

Розрахунок вмісту морфіну в пробах проводять по каліброваному графіку. Для побудови калібрувального графіка в 6 мірних колб місткістю по 25 мл кожна вносять по 3 мл 0,11%-го розчину силікату калію, 4 мл води, 2 мл 0,5 н. розчину соляної кислоти і 2 мл 5%-го розчину молібдату амонію. Через 3 хв в колби вносять відповідно по 0,1, 0,5, 0,8, 1,0, 1,5 і 2,0 мл стандартного розчину (в 1 мл стандартного розчину міститься 2 мг гідрохлориду морфіну), а далі виконують , як зазначено вище.