Лікарські препарати групи похідні фенантренізохіноліну

Кислий  водний розчин, отриманий після відфільтровування смол, часто містить ще значну кількість домішок, що ускладнюють очищення алкалоїдів. Для їх видалення цей розчин «промивають» багаторазовим збовтуванням з ефіром, хлороформом, петролейним ефіром та ін При цьому потрібно враховувати , що деякі дуже слабкі основи можуть переходити в розчинник навіть з слабокислого розчину, з іншого боку, хлоргідрати багатьох алкалоїдів розчинні в хлороформі і переходять в нього при збовтуванні солянокислого розчину. Тому «промивний» розчинник завжди повинен піддаватися додатковому дослідженню. Кислий водний розчин, отриманий таким чином , обробляється далі, як зазначено вище.

Останнім  часом для виділення алкалоїдів з водних або кислих дифузійних соків  застосовується простіший метод  адсорбції.

В якості адсорбенту зазвичай застосовуються вугілля  і іонообмінні адсорбенти: природні глини або штучні смоли.

Адсорбція алкалоїдів здійснюється механічним перемішуванням розчину з адсорбентом (при застосуванні глини) або пропускані розчину через колонки , що наповнені іонообмінними смолами. Десорбція алкалоїдів проводиться обробкою сорбату спочатку водним розчином лугу, а потім органічним розчинником. Після відгону розчинника виходить «сума алкалоїдів», яка піддається подальшій обробці звичайним способом.

При десорбції розчинником, що не змішуються з водою, алкалоїди вилучаються з нього кислотами.

В даний  час адсорбційний метод широко застосовується для виділення багатьох алкалоїдів, наприклад: нікотину, морфіну та інших.

б) Лужні екстракти.

Розчини вільних алкалоїдів в розчиннику,що не змішується з водою, отримані шляхом лужної екстракції рослини, зазвичай значно чистіші, ніж водні та спиртові екстракти, тобто містять менше баластних речовин. Для отримання з них алкалоїдів ці розчини спочатку збовтується з розведеною кислотою (1-5%), до якої переходять всі алкалоїди. Останні, таким чином, відразу концентруються в порівняно невеликому обсязі рідини.

Цей кислий розчин піддається звичайному очищенню, як це зазначено вище , підлужнена алкалоїдна суміш або відсмоктується , або знову вилучаюся органічним розчинником.

2.3 РОЗДІЛЕННЯ СУМІШІ АЛКАЛОЇДІВ І ВИДІЛЕННЯ З НЕЇ ІНДИВІДУАЛЬНИХ ОСНОВ

Як я  вже зазначалось вище, тільки в рідкісних випадках рослина містить один єдиний алкалоїд. У більшості випадків ми отримуємо, при проведенні екстракції, більш-менш складну суміш основ, і перед нами стоїть завдання розділити її на складові частини і виділити з неї індивідуальні речовини. Неможливо надати загальний рецепт або схему, що дозволяє провести таке розділення, і до кожного окремого випадку необхідний індивідуальний підхід.

При розділенні алкалоїдної суміші працюють або з самими вільними основами, або ж з їх солями і похідними.

а) Розділення алкалоїдів на основі різних температур кипіння. В деяких випадках алкалоїди, що знаходяться в суміші, сильно відрізняються один від одного за своєю температурою кипіння, тому їх можна розділити шляхом дробової перегонки. Так, наприклад, коніїн і конгідрин, що знаходяться Conium maculatum сильно відрізняються за температурою кипіння: коніїн має темп. кип. 166-167 °, а конгідрін темп. кип. 225-226 °, що дозволяє відокремити їх шляхом простої фракційної перегонки. Так як алкалоїди, загалом, є речовинами нестійкими і тому легко розкладаються при високій температурі, цю перегонку проводять зазвичай при зниженому тиску. Однієї дробної перегонки для повного очищення алкалоїду буває недо- статньо , в таких випадках до розділення фракцій застосовують ще й інші способи очищення.

б) Методи, засновані на різній розчинності.

Різниця в розчинності алкалоїдів та їх солей  в різних розчинниках є основним найбільш часто вживаних методів їх розділення і очищення.

Уже при  вилученні «суми алкалоїдів» з первинного кислого розчину, отриманого при екстракції, можна, шляхом застосування різних органічних розчинників, які не змішуються між собою , досягти часткового розподілу суміші.    

Так , наприклад, при збовтуванні підлужненого розчину ефіром в останній переходить частина алкалоїдів, тоді як частина залишається у водному розчині і вилучають з нього тільки шляхом застосування іншого розчинника, наприклад хлороформу або бензолу.

Більш повне  розділення досягається обробкою суміші основ відповідним розчинником, в якому одна із складових частин суміші була б важко розчинною, тоді як решта частин суміші легко в ньому розчиняються. Іноді, навпаки, один з алкалоїдів легко розчинний в будь-якому розчиннику, а суміш інших важко. У цьому випадку, шляхом обробки суміші цим розчинником, вдається перевести в розчин  тільки одну з основ.

В якості розчинників найчастіше застосовуються вода, спирти (ети- ловий, метиловий, аміловий), ефір, ацетон, хлороформ, бензол і його гомологи, петролейний ефір і їх суміші. Часто різниця в розчинності не буває дуже різко вираженою, в цьому випадку розчинник розділяє суміш тільки частково, і розчинна (або нерозчинна) частина тільки збагачується однією з складових частин. У цьому випадку доводиться вдаватись до повторного застосування розчинника, що значно ускладнює роботу. Витяг розчинниками проводиться або на холоді, або при нагріванні. В останньому випадку при охолодженні частина розчиненної речовини (або суміші речовин) кристалізується. Піддаючи ці випали кристали нової кристалізації, часто вдається досягнути їх очищення. У випадку малої різниці розчинності доводиться повторювати це багато разів з кожною окремою фракцією. У літературі є приклади, коли для повного розділення доводилось повторювати дробову кристалізацію до ста разів.

Важливим при цьому  є те, що розчинність суміші алкалоїдів не є середньою між розчинністю окремих компонентів, а різко змінюється зазвичай в бік її збільшення. Це особливо добре видно на забруднених розчинах, що містять крім алкалоїдів також інші екстракційні речовини смолистого і колоїдного характеру. В такій суміші розчинність окремих алкалоїдів може абсолютно відрізнтись від їх розчинності в чистому вигляді.

  Так, наприклад, морфін, абсолютно нерозчинний у воді і важкорозчинний в органічних розчиниках, в присутності інших алкалоїдів, а особливо смол, білків та інших речовин, легко переходить у водний розчин. У міру очищення певного алкалоїда його розчинність зазвичай зменшується, а здатність кристалізуватися збільшується. Дуже багато основ, які важко або зовсім не кристалізуються, коли вони знаходяться в суміші, стають добре кристалізуючими речовинами після відповідної очищення.

Далі  потрібно відзначити, що багато алкалоїди, які в кристалізаційному вигляді важко розчиняються в органічних розчинниках (особливо в ефірі), легко переходять в цей розчинник, поки вони знаходяться в аморфному стані. При підлужнюванні таких розчинів алкалоїдів вони в перший момент часто випадають в аморфному або маслоподібними стані, якщо швидко збовтати такий завис ефіром (або провести підлужнювання в присутності ефіру з постійним збовтуванням), то легко вдається перевести в ефір важкорозчинний в ньому алкалоїд. В цьому випадку необхідно по можливості швидко відокремити ефірний розчин від лужного , з ефіру при стоянні швидко починає виділятися кристалічний алкалоїд, який з переходом в кристалічну форму втрачає і свою розчинність в ефірі.

Ще більш  ефективним способом очищення і розділення є переведення суміші основ в яку-небудь сіль, так як солі зазвичай кристалілізуются краще вільних основ. Відомо навіть кілька випадків, коли вільну основу до цих пір не вдалося отримати в кристалічному вигляді, тоді як її солі добре кристалізуються.

З мінеральних  кислот найчастіше для цієї мети застосовуються соляна, бромистоводнева кислоти. Рідше застосовується сірчана, азотна, фосфорна та інші кислоти. Часто користуються також подвійними солями з хлористою ртуттю, хлористим цинком, хлористим кадмієм і ін. З органічних кислот найбільше застосовуються щавлева, винна, пікринова. Солі алкалоїдів зазвичай розчинні у воді, спиртах (метиловом, етиловому, аміловому), ацетоні, оцетоетиловому ефірі і тому подібних розчинниках і нерозчинні в ефірі і вуглеводнях (бензол, петролейний ефір та ін.) Для кристалізації часто використовують суміші розчинників, з яких один розчиняє сіль легко, а, інший важко, або зовсім не розчиняє її, наприклад, сумішами спирту і ефіру.

   Особливо важливою є здатність багатьох хлоргідратів розчинятися в хлороформі і переходити з водного розчину в цей розчинник. Ця властивість часто буває дуже специфічною для будь-якого алкалоїду, тоді як речовини, дуже близькі до нього за своїм складом, нею не володіють, що і дозволяє зробити дробне розділення .

  Так, наприклад, з усіх алкалоїдів лобелії один лобелін утворює хлоргідрат, розчинний у хлороформі, тоді як хлоргідрат інших алкалоїдів цієї рослини (лобеланін, лобеланідін ін) такими властивостями не володіють, що дозволяє відокремити лобелін від супутніх йому алкалоїдів.

в) Розділення на основі відмінності «сили основності».

Цей досить важливий метод грунтується на тому, що різні алкалоїди володіють  різною «силою основності». Якщо до суміші таких алкалоїдів додати певну кількість кислоти, недостатньої для нейтралізації всієї маси, то в першу чергу з кислотою зв'яжуться найсильніші осови , тоді як слабші залишаться вільними. І навпаки, якщо до розчину суміші алкалоїдів з визначеною кількістю будь-якої кислоти додати певну кількість лугу, недостатню для звільнення всієї суми алкалоїдів, то в першу чергу розкладаються солі найбільш слабких основ, тоді як більш сильні залишаться зв'язаними з кислотою.

Поділ за цим способом зазвичай не буває повним, особливо у випадку складних сумішей, і в окремих фракціях спостерігається тільки збагачення певною основою. Для повного розділення і очищення цей метод комбінують з іншими описаними вище способами, заснованими на кристалізації солей або вільних основ. Прикладом застосування цього методу може служити розділення гарміну і гармаліну. Суміш їх хлоргідратів розчиняють у воді і осаджують аміаком в 4 фракції. У першій виходить майже чистий гармін, а в останній - майже чистий гармалін, тоді як середні фракції являють собою суміш обох. Ці середні фракції можуть бути піддані новому фракціонуванню за тим же способом. Метод фракціонування є ефективним способом розділення алкалоїдних сумішей і у складних випадках він є єдиним методом, що дозволяє досягнути мети.

Недоліком є  порівняна складність і громіздкість, але ці недоліки зазвичай виправдовуються досягнутим ефектом.

У виробничій практиці цей метод можна застосовувати  тільки в найбільш простих випадках, як, наприклад, під час зазначеного вище розділенні гарміну і гармаліну. Для більш складних випадків він занадто громіздкий.

г) Розділення за різною адсорбційною здатністю (хроматографія). Для розділення суміші алкалоїдів останнім часом широко використосовується хроматографія.

Метод хроматографії  полягає в тому, що через колонку, наповнену адсорбентом, пропускається досліджуванний розчин, що містить кілька алкалоїдів. Після того як розчин повністю проникає в шар адсорбенту, колонку промивають органічним розчинником (петролейний ефір, бензол, спирт, хлороформ та ін) або сумішшю декількох розчинників і збирають окремі фракції що виходять з колонки рідини. Подальша звичайна обробка окремих фракцій дозволяє виділяти індивідуальні сполуки.

Таким шляхом вдалося розділити алкалоїди  ріжків, буксуса та ін У деяких випадках хроматографія є єдиним способом розділення алкалоїдів.

д) Розділення шляхом отримання похідних.

В деяких випадках алкалоїди, що знаходяться  в суміші, відрізняються один від одного такими хімічними особливостями, які дозволяють провести їх розділення шляхом отримання будь-яких відповідних похідних. Цей метод розділення грунтується на тому, що один з алкалоїдів суміші вступає в реак- цію з певним реактивом, тоді як інший залишається незмінним. Властивості утвореного таким чином похідного першого алкалоїду (розчинність тощо) часто сильно відрізняються від властивостей вихідної речовини і дозволяють провести розділення його звичайним методом кристалізації . Основною умовою при цьому є те, що алкалоїд повинен легко перетворюватись з отриманого похідного у вихідну речовину і не повинен зазнавати при цьому жодних суттєвих змін.

Найбільш  простим прикладом такого розділення є відділення фенольних алкалоїдів від нефенольних. Багато алкалоїди містять гідроксильні групи, що мають фенольний характер. Речовини цього типу, як відомо, мають володіти слабокислими властивостями і утворюють з їдкими лугами солі (феноляти), розчинні у воді. Якщо ми маємо суміш алкалоїдів фенольного і нефенольного характеру, то при обробці її їдким лугом першими реагують розчинні феноляти, що переходять у водний розчин, а другі залишаться незмінними і можуть бути відфільтровані або дилучені органічним розчинником. Якщо осаджувати кислий розчин такої суміші фенольних і нефенольних основ їдким лугом, то зрозуміло, що випадуть тільки нефенольні алкадоїди, а фенольні залишуться в розчині. З цього лужного розчину фенолятів легко отримати вільні фенольні основи, підкисливши цей розчин знову і осаджуючи його певною слабкою основою (аміак, сода або бікарбонат), нездатною утворювати феноляти На цьому методі грунтується, наприклад, відокремлення еметина від цефаеліна, відокремлення вторинних від третинних основ за допомогою азотистої кислоти. При обробці суміші алкалоїдів, з яких одні мають вторинний, а інші третинний азот, азотистою кислотою (зазвичай застосовують суміш NaNO2 і Н2S04) перші утворюють нітрозосполуки R = N - N0, тоді як другі залишаються незмінними. Отримані нітрозосполуки зазвичай мають більш високу температуру кипіння і можуть бути відокремленні від третинних основ шляхом дробної перегонки. Прикладом такого розділення може служити відділення анабазина від лупініна. Ці два алкалоїди мають дуже близькі температури кипіння, і відокремити їх перегонкою не вдається. При обробці цієї суміші азотною кислотою вторинний анабазин дає нітрозоанабазин, а третинний лупінін залишається неизмінним. Нітрозосполука має температуру кипіння на 50-60 ° вище, ніж вихідні основи, і легко може бути відокремлена в чистому вигляді. В інших випадках з тією ж метою застосовуються бензойну (і інші кислотні) похідні. При бензуванні суміші алкалоїдів вторинного і третинного характеру перші дають бензойні похідні R = N - СО - С6Н5, тоді як інші залишаються не -змінними. Ці бензойні похідні мають характер кислотних амідів, не володіють основними властивостями і в силу цього нерозчинні в кислотах. Ця властивість дозволяє їх легко відокремити від незмінних третинних основ. З очищеного бензойного похідного вільну основу отримують назад шляхом омилення.