Энзимотерапия

Важлива роль на цьому і наступних етапах запалення належить протеазам системи гемостазу: відбувається її активація та запуск коагуляційного каскаду з утворенням фібрину (учасник процесу обмеження регіону ушкодження) і подальшим участю системи фібринолізу (очищення від фібрину, тромбів, відновлення прохідності судин). Одночасно система мононуклеарних фагоцитів забезпечує утилізацію «уламків» клітинних структур і ІК, як локалізованих в тканинах, так і циркулюючих.
У початковій стадії запалення в ролі медіаторів виступають поряд з гістаміном, серотоніном і брадикініном насамперед ФНП-, інтерлейкіни і фактор, що активує тромбоцити. У більш пізній стадії запального процесу переважають продукти метаболізму арахідонової кислоти: простагландини та лейкотрієни. При гострих і хронічних запальних процесах медіатори і цитокіни (гістамін, тромбін, лейкотрієни, ФНП-, інтерлейкіни тощо) зв'язуються з рецепторами на поверхні клітин і викликають експресію адгезивних молекул. Останні, в свою чергу, активують адгезію нейтрофільних лейкоцитів і моноцитів на судинному ендотелії з подальшим їх про-нення крізь стінку посудини до вогнища запалення.
Очевидно, що якісна динаміка зазначених етапів запалення можлива тільки за умови рівноваги між усіма ланками імунної системи в поєднанні з високою концентрацією протеаз (гідролаз) в осередку ураження як неодмінних і дуже значимих учасників всіх реакцій поточного процесу. Недостатність перелічених чинників сприятиме затяжного перебігу запалення з переходом його в хронічну стадію.

1.10. Роль СЕТ в підтримці адекватної запальної відповіді ответа на пошкодження

Вище зазначено, що захисна запальна реакція на пошкодження повинна відповідати характеру ушкодження. Очевидно, що тільки оптимальну взаємодію між усіма «учасниками» запального процесу може забезпечити адекватність його відповіді.

Ризик представляє як недостатність захисних механізмів (ймовірність генералізації запальної реакції), так і надлишкова активність імунокомпетентних клітин. В останньому випадку відбувається надмірна експресія і активація адгезивних молекул з обра-тання імунних комплексів, які осідають в тканинах і захисна реакція перетворюється на патологічну - формується хронічна запальна реакція з розвитком і вираженим участю аутоімунного компонента.Крім того, імунна система пацієнта виявляється в стані постійної напруги і перевантаження, отже, відбувається швидке, іноді непоправне порушення нормального іммуногомеостаза з переважанням гіперактивності недостатньо контрольованої імунної системи. В цьому випадку призначення протеаз (СЕТ) сприяє ефективній і досить швидкої модуляції іммуногомеостаза, тобто є фактором імунокорекції. Включення комплексу гідролаз в програму лікування показано як в гострому періоді запального процесу, так і тим більше - у випадках його хронічного перебігу. У гострому періоді призначення комплексу протеаз дозволяє здійснити принципово важливий елемент терапії - підтримку оптимізації перебігу запального процесу як фактора захисту від епізоду ушкодження (мікробний матеріал, токсини, травма та ін.) Іншими словами, якщо виникнення запального процесу у відповідь на пошкодження неминуче і є захисним чинником, то цей процес повинен відбуватися в оптимальному для організму режимі.

Дану задачу - досягнення оптимального перебігу запального процесу - в повній мірі вирішує призначення препаратів СЕТ, які надають такі можливості:

не пригнічує, а підтримує запальний процес;

бере участь в обмеженні вогнища запалення;

сприяє усуненню продуктів запалення, пошкодження;

прискорює перебіг запального процесу;

підтримує процеси регенерації тканин;

перешкоджає хронізації запального процесу;

регулює стан імунного гомеостазу.

Численні широкоформатні дослідження впливу гідролаз, що входять в препарати СЕТ, виконані в останні 20 років в Росії та ряді країн Європи, чітко і переконливо показали їх оптимізують вплив на імунні механізми регуляції запальних реакцій, на стан і ступінь активації системи гемостазу при запаленні, а також на клінічні симптоми ряду захворювань.
Так було встановлено, що СЕТ оптимізує хід запальних реакцій, запобігаючи надмірну і тривалу активацію імунокомпетентних клітин, прискорюючи виведення з кровотоку прозапальних цитокінів та обмежуючи експресію й активність адгезивних молекул. Наслідок - більш швидке досягнення стадії репарації, зниження ризиків хронізації запалення.

Ще одним значущим ефектом лікувальних гідролаз є придушення надмірного утворення імунних комплексів і прискорення виведення їх з організму (підвищення кліренсу ІК). Протеолітичні ензими здатні розщеплювати як циркулюють, так і фіксовані в тканинах імунні комплекси. Важливою властивістю гідролаз також виявилася їхня здатність блокувати активацію системи комплементу. Механізм обмеження активності комплементу пояснюється впливом протеолітичних ензимів, перш за все, бромелаїну і папаїну, на втрату здатності зв'язувати молекулу комплементу C1q і активувати весь каскад. Вище, при описі функції системи комплементу, було показано, що активація першого компонента системи комплементу призводить до послідовної активації інших компонентів з включенням всієї системи в запальну реакцію. Першим компонентом є С1q. Отже, блокада впливу імунних комплексів на цей компонент сприяє припиненню активації всієї системи в цілому.

Крім цього, лікувальні гідролази обмежують активацію комплементу, знижуючи вплив інших учасників запального процесу (полісахариди бактеріальної клітини, тромбін, плазмін).

Не менш значимо участь лікувальних гідролаз в нормалізації коагуляційного потенціалу. На сьогодні доведені наступні механізми дії ензимів на систему гемостазу при запаленні:

зниження (нормалізація) процесів агрегації тромбоцитів і еритроцитів (блокуючий вплив на адгезивні молекули),

зниження концентрації прозапальних білків (брадикініну, фібриногену),

зниження тромбогенного потенціалу ендотелію,

активація системи фібринолізу.

Як наслідок зазначених процесів, під впливом гідролаз, що входять в препарати СЕТ, поліпшується пластичність клітин і реологічних властивостей крові, нормалізується функція ендотелію та мікрокровотока. Відновлення тканинного кровотоку захищає від дистрофічних процесів в життєво важливих органах, які неминучі при важкому запаленні. Крім того, відновлення периферичного кровообігу полегшує доставку необхідних лікарських компонентів до вогнища запалення.

СЕТ забезпечує швидке клінічне поліпшення перебігу запального процесу: майже всі гідролази, що входять до складу препаратів, сприяють усуненню набряку, але їх дія проявляється на різних стадіях.Так, бромелаін і трипсин надають протинабряковий ефект на ранніх стадіях хвороби, хімотрипсин купирует вже розвинувся набряк, а профілактичну дію забезпечує папаїн.

Запалення завжди супроводжують сенсибілізація і алергізація, що пов'язано з високою концентрацією в організмі різних продуктів запальної реакції і токсинів бактерій, з впливом медикаментозних хімічних сполук та іншими процесами. У зв'язку з цим, слід враховувати ще один аспект СЕТ - гипосенсибилизирующее дію трипсину, зниження порога активації імунокомпетентних клітин та профілактику розвитку алергічних реакцій під впливом бромелаїну, трипсину і рутину.

Таким чином, СЕТ у хворих запальними захворюваннями:

підтримує відповідні реакції імунної системи на оптимальному рівні,

ефективно обмежує ризик перевищення доцільною активності захисних механізмів,

перешкоджає перетворенню запальної реакції в стан аутоагресії,

перешкоджає переходу запального процесу в хронічну фазу.

1.11. Порушення в системі гомеостазу і їх вплив на ризик розвитку ускладнення вагітності

Серйозну загрозу розвитку ускладнень під час вагітності представляють спадкові форми тромбофілії.

Фактично, з відкриття мутації антитромбіну, тобто з 60-х років ХХ століття почався період інтенсивного дослідження інших порушень генетичного коду ензимів, що призводять до розвитку тромбозів. Так були відкриті мутація G455A в гені фібриногену, мутація фактора V (Лейден), мутація G20210A в гені протромбіну, мутація 4G 675 5G в гені PAI-1 (інгібітор активатора плазміногену 1-го типу) і в генах протеїну С і S, мутація C677T в гені метилентетрагідрофолат редуктази (5,10-methylenetetrahydrofolate reductase або MTHFR), що призводить до розвитку гіпергомоцистеїнемії (підвищує коагуляційний потенціал) та багато інших.
Механізми впливу кожної із зазначених мутацій на процеси активації гемостазу та утворення тромбів різні, залежні від функції того чи іншого про-або антикоагулянта. У той же час необхідно відзначити, що жінки, носії мутацій, під час вагітності є своєрідний полігон для випробування ризиків розвитку різних ускладнень. Саме вагітність, як жодне інше стан організму, сприяє істотним змінам в системі гемостазу, спрямованим на захист від кровотечі. Контроль крововтрати, неминучою під час пологів, забезпечує дворазове посилення коагуляційного потенціалу і напруга системи антикоагулянтної захисту.

Цілком очевидно, що фізіологічне посилення коагуляційного потенціалу в поєднанні з такою патологією, як спадкова або придбана тромбофілія, буде негативно впливати на розвиток вагітності і стан жінки. При морфологічному дослідженні плацент від вагітних з станами тромбофілії виявляють множинні масивні інфаркти в їх різних ділянках, некроз ворсин, що є наслідком порушення матково-плацентарного кровообігу за рахунок формування мікротромбів в материнській частині судинної системи. Порушення матково-плацентарного кровоплину можуть призводити до внутрішньоутробної загибелі плода, ускладнення вагітності прееклампсією, відшаруванням нормально розташованої плаценти і ін

Встановлено високу кореляцію між частотою мимовільних абортів і звичного невиношування вагітності, з одного боку, і алельних поліморфізмом в генах ряду факторів гемостазу - з іншого. Особливо несприятливі результати отримані у жінок з мутацією фактора V (Лейденовская мутація) і мутацією G20210A в гені протромбіну (мимовільний аборт і звичне невиношування в анамнезі відзначені фактично у кожній 2-й вагітної). Оцінка перебігу всіх наявних вагітностей у 166 обстежених жінок з мутаціями генів-прокоагулянтов та інших учасників системи гемостазу (всього виявлено 287 одиночних або комбінованих мутацій) дозволила уточнити ступінь впливу кожної мутації у розвитку ускладнень вагітності.

Найчастішим ускладненням спадкової тромбофілії в період пізньої вагітності виявилися хронічна матково-плацентарна недостатність (ХМПН) і прееклампсія (відповідно відзначені у 39 і 38 з 166 вагітних).Фоном для розвитку цих ускладнень найчастіше були мутації в гені MTHFR, гені фібриногену та інгібітора активатора плазміногену 1-го типу (випадки плацентарної недостатності) і мутації генів протромбіну, глікопротеїну IIIa (входить до складу тромбоцитарної мембрани), а також мутації генів фібриногену і PAI -1 (випадки ускладнення прееклампсією).
Більш рідкісні ускладнення - антенатальна смерть плода і передчасне відшарування нормально розташованої плаценти частіше розвивалися на тлі мутацій в генах протромбіну, фібриногену і фактора V (мутація Лейден). Можна вважати, що різна частота тих чи інших ускладнень вагітності при різних варіантах спадкових форм тромбофілії певною мірою пов'язана зі ступенем участі того чи іншого фактора в коагуляційному каскаді.

Непрямим доказом цього висновку є результати залежних тестів коагулограма у обстежених пацієнток у порівнянні з такими у 20 здорових жінок в ті ж терміни вагітності: у вагітних з тромбофілією досліджені показники виявилися достовірно вище, ніж у контролі, але особливо високими були ті, які залежали від конкретної мутації.

ЛИТЕРАТУРА

1.                      Браунштейн А.Е. На стыке химии и биологии. М., 1987.

2.                      Мардашев С.Р. Биохимические проблемы медицины. М., 1975.

3.                      Зильва М., Пэннел Г. Клиническая химия в диагностике и лечении. М.: Медицина, 1984.

4.                      Панченко Н.И., Гусева Н.Р., Масленникова Н.К. и др. // Лаб. диагностика. 1993. № 4. С. 37 - 41

5.                      Биохимия: Учеб. для вузов, Под ред. Е.С. Северина., 2003.

6.                      Фершт Э. Структура и механизм действия ферментов. М., 1980 Страйер Л. Биохимия, т. 1 (с. 104-131), т. 2 (с. 23-94). М., 1984-1985

7.                      Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохомия человека, т. 1. М., 1993

8.                      Краткая Медицинская Энциклопедия, издательство "Советская Энциклопедия", издание второе, 1989, Москва

9.                      Ларионова Н.И., Торчилин В.П. Принципы иммобилизации и новые подходы к использованию ферментов и других физиологически активных соединений в медицине. Учебн. пос. "Химическая энзимология". 1983, М., из-во МГУ

10.                  Ларионова Н.И., Казанская Н.Ф., Торчилин В.П. Ферменты и белковые препараты в медицине. Учебн. пособие: Биотехнология, 1984, М., "Наука"

11.                  Ларионова Н.И. Лекарственные средства различного назначения, содержащие белковые ингибиторы протеиназ. III Всес. симп. "Получение и применение иммобилизован. ферментов", Ленинград, Россия, 1980