Энзимотерапия

Розрізняють такі механізми всмоктування:
Пасивна дифузія через мембрану клітини. Визначається градієнтом концентрації по обидва боки мембрани. Шляхом пасивної дифузії всмоктуються ліпофільні неполярний-ні речовини, добре розчиняються в ліпідному шарі мембрани. Чим вище ліпофільність, тим краще речовина проникає через мембрану.

Фільтрація через білкові (гідрофільні) пори мембрани. Залежить від гідростат-чеського і осмотичного тиску. Діаметр пор в мембрані епітеліоцитів кишечника стано-вить близько 0,4 нм, тому через них можуть проникати тільки дрібні молекули: вода, деякі йони, ряд гідрофільних речовин.

Активний транспорт з допомогою специфічних транспортних систем клітинної мембрани. Він характеризується вибірковістю до певної речовини, наявністю конкуренції різних субстратів за транспортний механізм і можливістю перенесення речовин проти градієнта (різниці) концентрації. Таким способом всмоктуються деякі гідрофільні молекули, цукру, піримідинів.

Пиноцитоз. Для нього характерна інвагінація клітинної мембрани з утворенням транспортного піноцитозного бульбашки, що містить переносний речовина і рідина. Та-ким чином, що транспортується продукт переноситься по цитоплазмі до протилежної сторони клітини, де виділяється назовні (екзоцитоз). Шляхом піноцитозу всмоктуються вітамін В12, білкові молекули.

Основним механізмом всмоктування мікро-та середньомолекулярних лікарських речовин в тонкому кишечнику є пасивна дифузія. Резорбція білкових макромолекул в нерозщепленому вигляді, в тому числі і ензимів, здійснюється, завдяки наступними ме-ханізма: рецептор-опосередкований і неспецифічний пиноцитоз, ендоцитоз через М-клітини кишечника, міжклітинний просочування (парацеллюлярная дифузія) і персорбція.
Вважають, що такі механізми резорбції з здійсненням «прикордонного контролю» компонентів, що надходять в судинну систему організму, представляють собою першу лінію захисту від антигенної інтервенції з тонкої кишки.

Складнощі механізмів резорбції макромолекул ензимів в судинну систему сприяють обмеженню всмоктування активних компонентів ензімного препарату. Таким чином, в системний кровотік (звідки і поширюється ліки по всьому організму) потрапляє лише частина перорально введеної дози лікарської речовини. Та частина лікарської речовини, яка досягла системного кровотоку по відношенню до вихідної дозі препарату, називається біодоступністю.

При внутрішньовенному введенні біодоступність дорівнює 100%. При інших шляхах введення (навіть при внутрішньом'язовому і підшкірному) біодоступність майже ніколи не досягає 100%, тобто при пероральному введенні біодоступність завжди буде менше 100%. За даними M.Papp et al. (1977) та J. Seifert et al. (1990), відсоток абсорбції різних компонентів препарату «Вобензим» становить лише від 7 до 44%. Резорбція компонентів, що входять до складу препаратів СЕТ, підвищується при прийомі ензимних препаратів натщесерце, тобто в період, коли знижена активність власних ферментів системи травлення.

Знаходяться в кровоносному руслі вільні чи пов'язані з антіпротеазамі ензими фагоцитуються клітинами системи мононуклеарних фагоцитів, або піддаються розпаду до амінокислот і елімінуються природним шляхом. Нерезорбірованні активні компоненти препаратів СЕТ продовжують рух по кишечнику і включаються в процес травлення.

1.4. Механизмы защиты организма от антигенного влияния экзогенных энзимов в процессе их внутрисосудистого транспорта

Будь-які екзогенні ензими, що надходять в судинне русло із системи травлення (наприклад, що містяться в суниці, рибі, яйцях та інших продуктах) - це чужорідні для організму речовини. Не є винятком і гідролази, що входять до складу препаратів СЕТ.

Тварини організми створили захист від антигенного впливу чужорідних білків, забезпечивши швидке зв'язування вступників компонентів з субстанціями, блокуючими (зв'язують) їх антигенні властивості. Ці субстанції отримали назву антипротеаз (антіпротеіназ), а зазначений процес утворення комплексу протеаза - антіпротеіназа утворює другу лінію захисту, якщо першою вважати зазначену вище контрольну функцію специфічних ентероцитів.

Антіпротеінази в основному представлені макроглобуліну і складають до 10% від загального білка плазми. До них відносять α2-макроглобуліном, α2-плазмін - інгібітор, α1-антитрипсин та інші компоненти.

Таким чином, комплекс «ензим-антипротеаз»:

являє собою нову активну структуру з поліпшеною транспортною функцією;

захищає організм від антигенного впливу надійшов (екзогенного) ензиму;

захищає екзогенний ензим від розпізнавання імунною системою організму (від руйнування), доставляючи до місця, де повинна проявитися його функція (вогнище запалення, тромбозу та ін.)

Слід зазначити, що блокує дію антипротеаз (освіта комплексів) щодо надходять в судинну систему ензимів є додатковим фактором зниження їх активності. В результаті лікувальний ефект в осередку ураження забезпечується лише за рахунок 12-20% ензиматичного активності, що залишилася від прийнятої дози препарату. Ця обставина є ще однією підставою при використанні СЕТ призначати високі дози ензимних препаратів.

1.5. Транспорт энзимов к очагу поражения

Ензими, вступаючи в судинне русло, зв'язуються з антіпротеазамі і доставляються до вогнища ураження у вигляді комплексу «ензим -антипротеаз». Механізм транспортування можна продемонструвати на прикладі α2-макроглобуліну, який є найбільш вивченим представником сімейства антипротеїназ.

Біосинтез α2-макроглобуліну (α2-М) забезпечують гепатоцити, макрофаги і фібробласти, його концентрація в плазмі становить 3-4 г / л. Макроглобуліном α2-М є учасником багатьох реакцій системі імунітету, але однією з його найважливіших функцій є здатністьзв'язувати ензими.

При зустрічі з α2-М молекула ензиму зв'язується з макромолекулою антипротеаз і виявляється в «пастці»: утворюється активованекомплекс, також званий «швидка форма α2-М», на відміну від α2-М, непов'язаного з ензимом.

Утворений комплекс маскує антигенні властивості ензиму, при цьому частково або повністю зберігається протеолітичні властивостіензиму. В такому стані здійснюва-ляется транспорт ензиму в областьпошкодження, де повинна проявитися його функція.

1.6. Цитокіни і їх роль в організмі

Цитокіни - це молекули «короткого ряду», представлені пептидами і білками. Біосинтез цитокінів здійснюють різні типи клітин, але переважно клітини системи імунітету (моноцити-макрофаги, лімфоцити, клітини ретикуло-ендотеліальної системи). У цитокінів короткий період напіврозпаду і нетривалий, але потужний вплив на клітини-мішені: будучи медіаторами, вони запускають клітинну відповідь через взаємодію з рецепторами. Їх гормоноподібних ефект, як правило, проявляється через паракрінние і аутокрінние механізми.Це означає, що цитокіни частіше діють або на сусідні з ними клітини, або впливають на ті, в яких утворюються. По суті, клітини організму обмінюються інформацією між собою за допомогою цитокінів.Цитокіни функціонують по естафетного принципом: вплив цитокіну на клітину викликає продукцію інших цитокінів (цитокіновий каскад).

Все цитокіни, а їх в даний час відомо більше 30, по структурним особливостям і біологічним функціям діляться на кілька самостійних груп:

прозапальні цитокіни, що забезпечують мобілізацію запальної відповіді. Це інтерлейкіни 1,2,6,8 (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8), фактор некрозу пухлини альфа (ФНО-α або TNF-α), інтерферон гамма (ІФН-γ або IFN-γ);

протизапальні цитокіни обмежують розвиток запального процесу.Це інтерлейкіни 4,10 (IL-4, IL-10), фактор некрозу пухлини бета (ТНФ-β або TGF-β);

регулятори клітинного та гуморального імунітету володіють власними ефекторними функціями (противірусними, цитотоксичними).
Значення цитокінів для регуляції функції клітин стає зрозумілим, якщо врахувати всю складність процесів клітинної фізіології та патології, необхідність постійного оновлення клітин. Цитокіни як компоненти системи імунітету регулюють всі клітинні процеси: ріст, диференціювання, тривалість життя клітин, управляють процесами апоптозу, забезпечують узгодженість дій імунної, ендокринної та нервової систем в нормальних умовах і у відповідь на патологічні впливу.

Наприклад, цитокін TNF-α, володіючи цитотоксичною активністю, має велике значення в захисних протипухлинних та інфекційно-запальних механізмах, але не впливає на здорові клітини. У той же час надмірна продукція TNF-α і, отже, його високі концентрації в плазмі крові створюють умови для утворення великих полімерів, так як TNF є макроглобуліном, представленим у формах α і β. Зазначені полімери діють як патогени, сприяючи розвитку токсичного шоку, кахексії та ін.

Субпопуляції Th1-і Th2-лімфоцитів генерують цитокіни з різними властивостями: Th1-лімофціти - є виробниками «прозапальних цитокінів», а Th2-лімфоцити продукують «протизапальні цитокіни». Дія цитокінів, що генеруються різними субпопуляціями лімфоцитів, може носити синергічний і антагоністичний характер.

1.7. Причини аутоіммунних захворювань

Аутоімунні захворювання - це результат імунної агресії проти власних клітин організму. По суті аутоімунні хвороби є наслідком порушених механізмів імунної відповіді при зустрічі з антигенами. У ряді випадків це генетично детерміновані стану, наприклад, аутоімунний лімфопроліферативних синдром, але частіше - це набута патологія.

Розвиток аутоімунних захворювань пов'язано з продукцією аутоантитіл, тобто антитіл проти антигенів власних тканин. Здатність організму розрізняти власні і чужорідні антигени зумовлена ​​генетично і контролюється головним комплексом гістосумісності (ГКГ), який представлений групою поліморфних білків клітинної поверхні, кодованих генами сімейства HLA (human leucocyte-associated antigens). Зазначені білки, розділені на три класи, забезпечують розпізнавання чужорідних антигенів і їх «подання» (презентацію) Т-лімфоцитів для подальшого знищення. Антигени ГКГ - генетичний (імунний) паспорт, що стоїть на охороні людського виду.
Від аутоімунної агресії організм захищений толерантністю до аутоантигенам, так як блокування та видалення спрямованих проти них клітинних клонів відбувається ще в антенатальному періоді. У постнатальному періоді життя можлива поломка цих механізмів захисту і починається посилена продукція аутоантитіл. Розвивається аутоімунне захворювання, яке супроводжується активацією системи комплементу і гіперпродукцією ІК, що циркулюють в крові і осідають в тканинах. Це індукує розвиток локального запалення із залученням макрофагів, що включаються в процес тканинного руйнування.
До аутоімунних хвороб відносять розсіяний склероз, бронхіальну астму, ревматоїдний артрит, тромбоцитопенічна пурпура, системний червоний вовчак та деякі інші патологічні стани.

У гінекологічній практиці типовими прикладами такої патології є макро-пролактінеміі, аутоімунний тиреоїдит (хвороба Хашимото), аутоімунна оваріальна недостатність, гемолітична анемія плодів і новонароджених при іммуноконфліктной вагітності.

1.8. Можливості СЕТ в лікуванні аутоіммунних захворювань

Необхідно відзначити, що СЕТ виявилася дуже ефективним методом лікування ряду аутоімунних захворювань. Доведено значний вплив СЕТ на швидкість настання клінічного поліпшення і регресу хвороби, на скорочення частоти небажаних побічних ефектів при застосуванні базисної терапії, наприклад, геморагічного синдрому, на швидкість поліпшення лабораторних показників і ін.

Дослідження, присвячені впливу системної ензимотерапії на перебіг аутоімунних хвороб, переважно виконані на таких моделях, як системний червоний вовчак (СЧВ) і ревматоїдний артрит (РА). Ці дослідження переконливо довели, що застосування СЕТ у складі комплексної терапії, крім більш швидкого клінічного поліпшення, забезпечує можливість зниження дози нестероїдних протизапальних препаратів, глюкокортикостероїдів і базисних засобів, а також забезпечує кращу переносимість зазначених препаратів.

Гідролази, що входять до складу Вобензиму, впливають на патогенетичні ланки аутоімунного процесу: вони модулюють продукцію цитокінів, впливають на активність мононуклеарних фагоцитів, знижують експресію цитокінових рецепторів на клітинах-мішенях і знижують активність адгезивних молекул.

Гідролази сприяють елімінації імунних комплексів з тканин, розщеплення великих ІК, що забезпечує їх захоплення і подальше видалення системою мононуклеарних фагоцитів. Подібний механізм дії Вобензиму підтверджується результатами дослід-ження у хворих на ревматоїдний артрит: у перший місяць лікування відмічено підвищення концентрації ІК, очевидно, за рахунок їх елімінації з тканин і дроблення макромолекул. Надалі концентрація ІК знижується майже в 2 рази в порівнянні з такою у хворих, які отримують стандартну терапію без додавання Вобензиму.

1.9. Патогенез запального процесу

Класичне визначення запалення - «широкомасштабна неспецифічна реакція організму на пошкодження тканини» - дає уявлення про суть даного процесу.

Запалення (лат. inflammatio) - це комплексний процес, що розвивається на місцевому і на загальному (системному) рівні у відповідь на пошкодження біологічної тканини або дію патогенного подразника, що виявляється в реакціях, спрямованих на усунення продуктів ушкодження і подразників і приводить до максимального відновлення зони пошкодження . Патогенні фактори, що сприяють пошкодження тканин, добре відомі. До екзогенних факторів відносять мікроби, віруси, механічні, хімічні, термічні причини. До ендогенних факторів відносять токсини, пухлинні компоненти, продукти метаболізму, імунні комплекси та ін

Запальна реакція у відповідь на пошкодження включає:

обмеження ураженої ділянки;

видалення фрагментів зруйнованих тканин (клітинний детрит та ін);

регенерацію тканини і відновлення функції органу.

Обмеження ділянки ураження забезпечують мігруючі у вогнище гранулоцити (нейтрофіли), лімфоцити, тромбоцити, макрофаги, продукти судинного ендотелію при одночасному розвитку відповідних ступеня пошкодження імунних реакцій і активації системи комплементу і цитокінового каскаду.