Фармакопея түсінігі және сипаттамасы

1-бөлім. Фармакопея түсінігі және сипаттамасы.

 

1.1 Фармакопея анықтамасы

 

Мемлекеттік Фармакопея – бұл фармацевтикалық анализді реттейтін негізгі құжат.

Фармакопея (pharmakopiea) – екі түбірден құралған грек сөзі: Pharmakon - дәрі және poieo - дайындаймын (дәрі дайындау өнері).

Фармакопея – бұл фармацевттерге (провизорларға) арналған ресми ережелер жинағы, ол қасиеттердің сипаттамасын, дәлдік және сапасының тексерісін, сақтау шарттарын құрайды.

Фармакопея дәрілік заттардың сапасын мөлшерлейтін негізгі жалпымемлекеттік стандарттар мен ережелерді құрайды.

МФ жалпы фармакопеялық баптан (ЖФБ) және фармакопеялық баптан (ФБ) құралады.

Жалпы фармакопеялық бап – бұл ЕД сапасының Мемлекеттік стандарты, ол дәрілік формаларға негізгі талаптар және/немесе дәрілік заттар сапасының бақылауының стандартты тәсілдерінің сипаттамасын құрайды. ЖФТ белгілі дәрілік заттардың нормаланған көрсеткіштердің немесе сынау тәсілдерінің тізімін, ДЗ анализінің физикалық, физика-химиялық, химиялық, биохимиялық, биологиялық, микробиологиялық тәсілдерді, қолданылатын реактивтерге, титрленген реактивтерге, индикаторларға талаптарды қамтиды.

Фармакопеялық бап – бұл шетелдік жетекші фармакопеялардың талаптарына сәйкес міндетті сапасының көрсеткіштерінің және бақылау тәсілдерінің тізімін қамтитын (дәрілік формасының есепке алғанда) біркомпонентті ЕД (егер ол болса) үшін Әлемдік денсаулық сақтау ұжымы (ӘДҰ) беретін халықаралық патенттелмеген атаулы (ХПА) ДЗ сапасының Мемлекеттік стандарты.

Жалпы фармакопеялық тараулар мен фармакопеялық тарауларды Ғылыми сараптау орталығы және Ресей Денсаулық сақтауының ДЗ мемлекеттік бақылауы әр бес жыл сайын қайта қарауы керек.

Кәсіпорынның фармакопеялық бабы – саудалық атты дәрілік заттың сапа стандарты, ол нақты технологиясын есепке алатын және белгіленген ретте сараптау мен тіркеуді өткен нақты кәсіпорынның ЕД өндіріс сапасының әдістері мен көрсеткіштер тізімін құрайды.

 

1.2 Фармакопеялық баптың құрылымы

 

Фармакопеялық баптың құрылымы мәнінде орыс тіліндегі мәнінің атауы мен ИЮПАК ережесіне сәйкес химиялық атауы құралады. Астында және ортасында құрылымдық формуласы беріледі. Эмпирикалық формуласында бірінші көміртек, келесі сутек, сосын барлық элементтер алфавиттік ретпен жазылады. Егер ДЗ қатысты молекулалық массасы 400 а.е.м. асса, ол үтірден кейінгі бірінші белгіге дейін көрсетіледі, ал егер кіші болса- екіншіге дейін. Негізгі әрекет ететін заттың құрамы массалық үлеспен, процентпен немесе әрекет (антибиотиктің) бірлігімен көрсетіледі. Әрі қарай ДЗ табиғаты мен физика-химиялық қасиеттері сипатталады.

«Сипаттама» бөлімінде әдетте ДЗ сыртқы түрінің көрсеткіштері келтіріледі: оның физикалық күйі (агрегаттылығы-аморфты немесе кристаллды), кристаллдардың пішіні мен мөлшері, түсі иісі. Ауада немесе жарықта сақтағанда мүмкін болатын өзгерістері мен гигроскоптылығы көрсетіледі.

«Ерігіштік» бөлімінде суда, 95% этанолда, хлороформада, эфирде және басқа еріткіштерде ерігіштігі көрсетіледі.

МФда ДЗ үшін ерігіштігі шартты терминдерде көрсетіледі.

 

 

       

Еріткіштің көлемі , мл	Шартты терминдер
1 ге дейін	Өте жеңіл ерігіш
1 ден 10 ға дейін	Жеңіл ерігіш
10 нан 30 ға дейін	Ерігіш
30 дан 100 ге дейін	Шамалы ерігіш
100 ден 1000 ға дейін	Аз ерігіш
1000 нан 10000 ға дейін	өте аз ерігіш
10000 нан жоғары	Іс жүзінде ерімейді

 

 Сол бағанада келтірілген көрсеткіштер тіптен шартты алынған. ДЗ зерттеуші ерігіштіктің барлық келтірілген категорияларын қанша есте сақтағысы келсе де, соңғы нәтижесінде бәрібір ерігіштіктің классикалық сандық (физика-химиялық) сипаттамасына жүгінуге тура келеді. Әдетте ерігіштікпен заттың қаныққан ерітіндісінің белгілі бір температурадағы концентрациясы түсіндіріледі. Химияда ерігіштіктің келесі сипаттамаларын қолданады: ерігіш (100 г еріткіште 1 г артық), аз еритін (100 г еріткіште 1 мг-нан 1 г дейін), ерімейтін (100 г еріткіште 1 мг-нан аз).  Фармакопеяда ерігіштіктің жеті позициясы қарастырылады.

«Дәлдік» бөлімінде УК және ИҚ жұтылу спектрлерінің немесе басқа тәсілдердің, және берілген ЕД үшін өзгеше 2-3 химиялық реакциялар көрсетіледі

Химиялық түсті реакциялардың көмегімен дәлдікті анықтағанда топтық немесе өзгеше реагенттер қолданылуы мүмкін. Дәлдікті анықтайтын  жалпы (топтық) реакциялар, мысалы, анилинді бояғыштар түзілуімен ароматты аминоқосылыстар табылған жағдайда қолданылуы мүмкін.

Дәлдікті анықтайтын жекелік (өзгеше) реакциялар, мысалы, натрий хлоридіндегі натрий иондарын анықтау натрий ионын анықтайтын сапалық реакциялармен (цинкуранилацетатпен немесе жалын бояуымен) жүзеге асырылады.

Айдаудың температуралық шектері, балқу, қату температуралары, тығыздық, салыстырмалы айналу, салыстырмалы жұтылу көрсеткіші, сыну көрсеткіші және басқа физикалық константалары ЕД дәлдігі мен тазалығының көрсеткіштері ретінде қолданылуы мүмкін. 

«Бөтен (өзге) қоспалар» бөлімінде технологиялық қоспалардың немесе сақтау кезінде түзілген қоспалардың табу әдістемелері мен рұқсат етілген нормалары келтіріледі. Қоспаны анықтауға хроматографияны қолданғанда сорбенттің түрін, фазалардың құрамын, сыналатын заттың мөлшерін және хроматографияның басқа шарттарын көрсетеді. 

Емдік дәрідегі қоспалар көзі әртүрлі. Қоспаларды екі түрге бөледі.  «Мұралық» қоспалар нашар тазаланған реагенттерден, еріткіштерден, құрылғы материалынан, қосымша заттардан ЕД-ге түседі. Мысалы,  «Бор қышқылы» препаратында хлоридтердің, сульфаттардың, ауыр металлдардың, кальцийдің, темірдің, мышьяктың, бураның қоспалары болуы мүмкін. «Қосып алынған» қоспалар сақтау шарттарын сақтамаған жағдайда түзіледі (мысалы, фенолдв жарықта тотықтырғандағы хинон қоспасы). ЕД-дегі қоспалар оның физикалық, химиялық қасиеттеріне және фармокологиялық белсенділігіне әсер етпеуі керек.

Кейбір рұқсат етілген қоспалардың болуының болжамды бағасын эталонды ерітінділер көмегімен жүзеге асырады.

Эталонды әдіс бірдей жағдайда зерттелетін затқа қандай да бір реактивтің әсерінен эталонды ерітіндімен салыстырғанда лайлануы немесе боялуына негізделген. Эталон анықталатын қоспаның белгілі бір мөлшері бар стандартты үлгі. Қоспа болуының анықтауын фотоколориметриялық немесе нефелометриялық әдіспен жүргізеді. Бұл үшін сәйкес реактивтердің бірдей мөлшерін қосқаннан кейінгі эталондық ерітіндідегі және препарат ерітіндісіндегі реакциялар нәтижелерін салыстырады.

Мысалы, хлоридтерді зерттеу үшін эталондық ерітндіні натрий хлориді мен күміс нитратын араластырып дайындайды. Сульфат-ионына эталондық ертітіндіні барий хлориді мен калий сульфатын араластырып алады.

МФ көп жекелеген баптары эталондық әдісті органикалық қоспалрды анықтау үшін қолдануды ұсынады. Күкірт қышқылының әсерінен дегидратация немесе тотығуы нәтижесінде боялған өнімдер түзіледі. Алынған бояудың қарқындылығы сәйкес түстілік эталонның боялу қарқындылығынан аспауы керек. 

Сұйықтықтардың бояуын анықтайтын эталондарды кобальт (ІІ), хром(VI), мыс(ІІ) және темір(ІІІ) тұздарынан дайындайды. Қоңыр, сары, қызғылт және жасыл түсті эталондық ерітінділер алады.

Мөлдірлілігін анықтау үшін сұыйқтықты түсіп тұрған жарықтың бағытында 90°  бұрышта қарайды. Зерттелетін және эталонды ерітінділерді еріткішке қарағанда қара экран алдына қояды. Лайлылықты анықтауға эталон ретінде гидзин сульфаты мен гексаметилентетрамин ерітінділерінен ығыстырылып алынған өлшемдер қолданылады. 

Тазалыққа сынақ жүргізген кезде міндетті түрде Фармакопеямен қарастырылған жалпы ережелерді қатаң сақтау керек. Су мен қолданылатын реактивтерде анықталатын иондар болмауы керек; пробиркалар диаметрі бірдей және түссіз болуы керек; сынаманы 0,001 г дәлділікке дейін алады; реактивтерді бір уақытта және эталондық пен зерттелетін ерітінділерге бірдей мөлшерде қосады.

Аналитикалық химияға қарағанда ЕД тазалық дәрежесі бойынша «таза» (Т), «анализ үшін таза» (АҮТ), «химиялық таза» (ХТ) және «аса таза» (АТ) деп бөлмей, «фармокопейлі сапалы» заттар деп бөледі.

«Қалдықтық органикалық еріткіштер» бөлімінде еріткіштердің қалдық мөлшерін анықтауының нәтижесі келтіріледі.

«Хлоридтер», «Сульфаттар», «Сульфатты күл және ауыр металдар» бөлімінде осы қоспалардың рұқсат етілген шектері көрсетіледі, «Мышьяк» бөлімінде мышьяктың рұқсат етілген шектері немесе жоқтығының қажеттілігі көрсетіледі.

«Кептіру кезіндегі масса жоғалту» және «Су» бөлімдерінде кептіру шарттары, кептіргенде масса жоғалту нормалары немесе ылғал мөлшері көрсетіледі.

Сапасының белгілерінің бірі ЕД құрамының тұрақтылығы болып табылады.

Препарат ылғал қатысында және қыздырғанда гидролизденуі мүмкін.

Емдік дәрі құрамы өзгермейді. Құрамының қайтпайтын өзгерістері желдеткен кезде де жүреді – кристаллды судың жоғалуы. Сонымен қатар, ЕД қасиеттері ауадан күкіртқышқыл газының жұтылуынан өзгереді.

«Улылық», «Пирогенділік», «Гистаминтәріздес әсерді заттардың болуы» бөлімдерінде сынақтама, жүргізу тәсілдері, әсерді бақылау мерзімі көрсетіледі.

«Микробиологиялық тазалық» бөлімінде микроорганизмдерді анықтау және олардың болуының шектері сипатталады.

«Сандық анықтау» бөлімінде ДЗ құрамындағы негізгі заттың мөлшерлік анықтау тәсілдерінің сипаттамасы, оның проценттегі массалық үлесі немесе белсенді затқа қайта санағандағы әрекет бірлігінің миллиграмға қатынасында (ӘБ/мг) белсенділігі беріледі.

Әрі қарай «Орама», «Таңбалау», «Тасу» және «Сақтау» бөлімдері. Аталған бөлімдердің соңғысында ЕД сақталуын қамтамасыз ететін сақтау шарттары, жарамдылық мерзімі көрсетіледі, улы, қатты әсерлі, психотропты, есірткі заттарға жататын ЕД үшін сақтаудың ерекшеліктері белгіленеді. 

«Қолдану» бөлімінде препараттың дәрілік формалары, енгізу жолдары және мөлшерлеу туралы ақпарат болады.

 

1.3 GP сапасын бақылау талаптары

 

Барлық экономикалық дамыған мемлекеттер фармацевтикалық өндірісті GP (Good Practice – тиісті қызмет) белгілеріне сәйкес жүргізеді.  Бұл ережелер АҚШ-та 1963 ж. бері қолданылады және өндіріске де (GMP - Good Manufacturing Practice – тиісті өндірістік қызмет), лабораториялық және клиникалық зерттеулердің немесе білім беру қызметінің (GLP, GCP, GEP – сәйкес Laboratory, Clinical, Education) талаптарына әсер етеді. GMP ережелеріне негізделген ӘДБ сертификаттау жүйесі әлемнің 140 елінде танылған. 

Осылайша фармацевтикалық өндірістің қарқынды дамуы кезеңінде дайын емдік дәрілердің сапасының мәселелері туындады, олар тек фармокопейлік анализді күшейту жолымен ғана шешіле алмады. ЕД сапасын қамтамасыз ету тек GMP негізінде мүмкін болды. Оларды енгізуге себеп болған талидомид – тератогенді әсерлі (туа біткен кемтарлық) ұйықтататын зат.

Қазіргі уақытта қайта жаңғыртылған (ұқсас) препараттар шығару қарқын дамуда, олар сапасын бақылауға ерекше тәсіл қажет етеді. Қазіргі уақытта дайын ЕД сапасы галенді препараттар дәуіріндегідей тек фармокопейлік талаптармен емес, биоқолжетімділік пен биоэквиваленттілік сияқты фармокинетикалық сипаттамалармен анықталады.

GMP ережелеріне сәйкес бақылау нысаны ғимараттарды, қызметкерлерді, құжаттандыруды қоса есептегендегі әлем ЕД өндірісінің, барлық үдерісі болып табылады.

Фармацевтикалық препараттар сапасын тиісті бақылау тәжірибесі олардың жасалуының және GMP ғана емес, GLP, GCP есепке ала отырып зерттеуінің жүйесімен қамтамасыз етіледі. Сапасын бақылау бастапқы шикізаттың, жартылай өнімдердің, дәрілік заттардың және дайын дәрілік формалардың сапасын бақылауды қамтиды.

Әр әдістеме қолданылуының салыстырмалы нәтижелері түрінде басқалармен салыстырғандағы артықшылығының негіздемесін қамту керек (валидация).

Әдістің дұрыстығын тексеру келесі метрологиялық сипаттамаларды қамтиды:

Дұрыстық (accuracy) – нәтижелердің шынайы мәнге жақындығы, ол бұрынырақ тексерілген басқа әдістеменің көмегімен алынған нәтижелермен салыстырып тексеруге болады;

Туралығы (precision) – бөлек зерттеу нәтижелерінің өзара келісімділігі (орташа мәннен бөлек нәтижелердің ауытқуы – қатысты стандартты ауытқу);

Сәйкестілік (repeatability) – әдістемені бір аналитик бірдей жағдайларда (реактивтер, жабдықтар, лаборатория) орындағандағы туралығы;

Қалпына келу (reproducibility) –біркелкі бір материалдан алынған бірдей үлгілерді әртүрлі жағдайларда жүргізгендегі әдістеменің туралығы (әртүрлі лаборатория, орындаушы, жабдықтар, уақыт).

Сенімділік (robustness) – біркелкі материалдың шамамен бірдей үлгілері үшін жұмыс жағдайын өзгерткендегі әдістеменің дұрыс және тура нәтижелер беру қабілеті;

Сезімталдық (sensitivity) – зерттеу әдістемесінің концентрацияның кіші өзгерістерін тіркеу қабілеттілігі (калибрлі қисықтың көлбеулігі);

Байқау шегі (limit of detection) – зерттелеін зат байқалатын ең кіші құрамы.

Клиникалыққа дейін және клиникалық деңгейде дәрілік заттарды тексергенде, дәрілік препараттағы тектес заттардың, мысалы, оптикалық изомерлердің әсерін сипаттағанда метрологияның ролі туралы дискуссиялар үнемі жүргізіледі. Фармакопеялық бапта бұл зерттеулердің сипаттамасында анализ жүргізгендегі тәжірибе санын міндетті түрде көрсету керек.