Вредные вещества и их воздействие на организм человека”

 

ОБСУЖДЕНИЕ

 

Главным предметом эпидемиологических исследований, оценивших длительные последствия воздействия TCDD, обязательно был риск злокачественных опухолей, дающих сильнодействующую (потентную) онкогенность этого состава для экспериментальных систем. Свежее доказательство относительно механизмов воздействия, влияния TCDD на биохимическом и эндокринном уровнях, и следствие заболеваемости в перекрестных исследованиях показали также важность оценки нераковых последствий воздействия TCDD. Эта международная группа  подвергшихся воздействию фенолкислотных гербицидов и хлорофенолов  рабочих из 36 групп (из 12 стран) представляла наибольшую исследуемую группу, когда-либо собираемую, и позволившая классифицировать подгруппы с реальным воздействием TCDD/НCD и без него. Смертность от всх злокачественных опухолей была увеличена для всех рабочих, подвергавшихся воздействию TCDD/НCD.

 

 

 

 

 

Часть II

 

ОЦЕНКА  НАКОПЛЕННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ПОЛИХЛОРИНОВАННЫХ  ДИБЕНЗО-П-ДИОКСИНОВ / ФУРАНОВ И СТАНДАРТИЗИРОВАННОГО АНАЛИЗА ОТНОСИТЕЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ  СМЕРТНОСТИ ОТ РАКА С УЧЕТОМ  ДОЗЫ В ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ ГРУППАХ ,  ПОДВЕРГАВШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ.

Предисловие

 

Для группы из 1,189 немецких мужчин, сформированной из рабочих, имеющих дело с гербицидами и  инсектицидами, подвергавшихся воздействию PCDD/F, мы установили расширенный стандартизированный анализ относительной смертности (SMR) , основанный на новом количественном индексе воздействия. Этот индекс характеризует совокупную продолжительность воздействия,  объединяя оцененную концентрацию PCDD / F  в каждой точке времени (площадь под кривой).  Значения производственных доз определены по данным крови из историй  болезни 275  рабочих, применяя кинетическую модель 1-го порядка. Эти значения  доз были использованы для оценки уровней воздействия для всех членов группы. Общая смертность была повышенной в группе; 413 смертных случаев выдавали результат SMR = 1.15 ( 95% CI  1.25 ,  1.27) , сравниваемый со смертностью населения Германии. Полная смертность от рака (n=124) была значительно увеличена ( SMR = 1.41,  95% CI, 1.17 ,  1.68). Различные участки рака показали значительно увеличенный SMR. Индекс воздействия использовался для анализа SMR общей смертности от рака в зависимости от дозы. Для TCDD наблюдалась значительная тенденция (Р = 0.01) для SMR  с увеличенным совокупным воздействием PCDD / F. SMR в первой квартиле воздействия ( 0 – 125  * 2  нг / кг * год)  был равен 1.24 (95% CI  0.82 , 1.79 ), увеличиваясь до 1.73 (95% CI 1.21, 2.40) в последней квартиле ( ≥ 2503.0 нг / кг *год ).  Для всех  родственных, объединненых как токсические эквивалентности  (TEQ)  и использующихся как международные факторы токсической эквивалентности, наблюдалась значительное увеличение смертности от рака во второй квартиле (360.9 – 1614.4 нг / кг *год , SMR = 1.64 ; 95% CI  1.13 ,  2.29)  и четвертой квартиле ( ≥ 5217.7 нг / кг *год , TEQ , SMR = 1.64 , 95% CI 1.13 , 2.29 ). Тест Тренда был незначительным. Результаты оправдывают использование этой группы для количественной оценки риска от TCDD и в меньшей степени для TEQ.

Цели

 

Хотя имелось  значительное количество  исследований TCDD и родственных составов на биохимию здоровья  за  последние 20 лет,  ставится вопрос, является ли повсеместное присутствие этих веществ в окружающей среде реальным фактором риска для человека. Важной причиной интереса явилось установление TCDD  сильным канцерогенным веществом. Это доказано результатами недавних исследований смертности в профессиональных группах и по экологическим причинам. В отличие от более ранних исследований, воздействие TCDD было подтверждено концентрацией в биологическом материале.

Несколько попыток  было сделано для определения  риска рака под действием окружающей среды, или определить безопасную зону. Доступные оценки риска были получены в основном по результатам онкогенности животных. Данные исследований для человека еще не используются из-за недостатка результатов относительно дозы, чтобы определить численно величину риска для определенных доз. Первое приближение к количественному анализу связи реакции  дозы и раковыми опухолями было недавно издано для групп рабочих, подвергшихся воздействию полихлорированных дибензо-n-диоксинам (фуранам).

 

Оценка для  уровней PCDD / F в крови на конец занятости была получена для всей группы с использованием базы данных из 190 рабочих. Увеличение концентрации PCDD в крови ( нг / кг / год )  было оценено регрессией уравнений по окончании воздействия ( пересчитаны в соответствии с измерениями в крови с использованием предположений первого кинетического закона ) с учетом продолжительности работы в различных производственных отделах. Эти  оценки были затем использованы для рассчетов ожидаемых уровней PCDD / F  в крови на конец воздействия для всех членов группы путем умножения рабочего времени на оценки ежегодных увеличений. Используя эти результаты , демонстировалась дозо-зависимая связь между  раком и воздействием PCDD / F. Использование этих результатов для оценки уровня риска рака имеет отдельные ограничения:

Во-первых, процедура  оценки используемая в этом  документе  не принимала во внимание устранение втечение подвергания ,  которое приводит к нелинейному увеличению (рис 1)

Во вторых,  период рабочего времени в различных  отделах не рассматривался в статистической модели. Это увеличивает  возможность  того, что рабочий начинал работать с высоким загрязнением сначала, затем длительное время работал в отделе с низким подврганием. Это могло бы дать низкие показатели в крови,  основывающиеся на окончании выделения из-за воздействия.

 

В заключение, уровни параметров крови на конец воздействия не соответствуют оценке риска для диоксинов с отношением  к дозе фона.

Для  пояснения  вышеупомянутого положения на  Рис.1 показано значение уровня ТСDD в крови для гипотетического лица со значением дозы 1 нг / кг / год и выше к 20-летнему возрасту с последующим 10-летним воздействием к значению уровня в 20 нг / кг / год, измеренному через 20 лет после окончания воздействия сравнительно к кривой уровня TCDD в крови для лиц 50-летнего возраста со значением дозы в 1 нг / кг / год и выше. Некоторые параметры дозы выборочно меняются:

• максимум концентрации , которое лицо испытало за какое-то время
• уровень на конец воздействия (необязательно идентифицируется с                        

                              максимумом  концентрации сверх  времени)

   - интеграл  концентрации через какое-то время  (область под кривой).

 

Область под кривой была выбрана для анализа оценки риска, потому что она представляет изменения в концентрации через какое-то время и отражает кумулятивные воздействия диоксинов и фуранов в течение жизни .

Этот документ представляет базовые соображения  по использованию групп  для оценки риска и описывает конструкцию переменной дозы и связь анализа 'Доза-реакция' для рака, ссылаясь на население Германии.

 

Материалы и методы

 

Основные методы, используемые в этих исследованиях, следуют за «Manz et al»  и  «Flesch-Janys et al». Группа составлена из 1189 мужчин, работающих с 1 января 1952 г. или позже не менее  3-х месяцев.

Исследование  закончено 31 декабря 1992г.

 

Оценка  отношения доз.

Измерения уровней PCDD/F в крови (n = 320)  или жировой ткани (n = 62) были применены для 275 рабочих (39 женщин, 236 мужчин). Два или три измерения были применены для некоторых рабочих, произведя в общем 382 анализа крови.

Уровни крови  были определены ERGO лабораторией (Гамбург, Германия).

Концентрации  выражены в нанограмм/килограмм крови или жирового слоя. Эквиваленты токсичности (TEQS) были рассчитаны с использованием международных факторов токсической эквивалентности (I-TEFs). Рабочие хронологии, охватывающие продолжительность занятости в 22 различных отделах были применимы для группы в целом. Рабочие, чья концентрация ко времени измерения превысила 95% населения Германии, были включены для оценки значений дозы. Значения дозы использовались, чтобы оценить концентрацию каждого родственного в каждой точке для всех членов группы. Накопленные уровни PCDD/F, выраженные в нанограмм/килограмм жиров крови *годы , были рассчитаны интегральным методом и использованы в анализах стандартизированного отношения смертности (SMR).

 

Вычисление стандартных отношений  смертности.

Стандартизированные отношения смертности были рассчитаны с использованием пол-, возраст-, и календарный год -определенные показатели смертности населения Германии с 1952 по 1992гг. (Федеральное статистическое агенство, Германия, персональная связь). Конфидициальные периоды (СI) были рассчитаны с помощью распределения Пуассона для наблюдаемых случаев. SMR были оценены для всех групп и для классифицированных уровней воздействия внутри четырех групп согласно рассчетной площади под кривой.  Человеко-годы были рассчитаны, принимая во внимание продвижение лица через классы воздействия. Тренд всех  испытаний  был  определен линией  регрессии SMR  с учетом определенных  воздействий на отобранные группы людей.

 

Результаты

 

Уровни  PCDD/F в крови.

Данные уровней  крови или жировой ткани были доступны для 275 рабочих.

Таблица 1 показывает наглядные параметры для уровней PCDD/F. Среднеарифметическое для ТСDD было 101,3 нг/кг (минимум-2,0; максимум-2252 нг / кг ). Для сверх хлоринадного РСDD/F без ТСDD, рассчитанного как международный эквивалент токсичности (I-TEQ), значение было 89,3 (минимум-5,0;максимум-1131,9).

 

Оценка уровня дозы .

Оцененные уровни  дозы ТСDD показаны в таблице 3.

Высший показатель дозы был  получен для трихлорфенолового  отдела перед изменением процесса производства в 1957 (3376,4 нг / кг жира крови / год ). Для 2,4,5-Tрихлорфенолоацетатнокислотного (2,4,5-T) и трихлорфенолового (ТСР) отделов после 1957 года значения доз имели тотже самый порядок величины (154,6 и 121,1 нг / кг жира крови / год ). Для рабочих, занятых ручным трудом, оценка была 48,2.

Все эти оценки значительно  отличались от нуля ( r £ 0,01). В соответствии с величиной оценок в модели со всеми 22 отделами производства (данные не показаны),  другие отделы были сгруппированы в 2 группы, с полученными уровнями в 30,2 и 6,7 нг / кг / год. Один металлург и два рабочих в ТСР отделе, выпавшие из регрессивной диагностики, были исключены из конечной модели. Оценка мощности ТСDD дозы для металлургов была уменьшена этим исключением от 184 нг / кг / год до 48,2 нг / кг / год; а что касается ТСР отдела, то до 1957 года оценка мощности ТСDD дозы уменьшена с 3781,3 до 3376,4 нг / кг / год. Однако данные для различных интервалов времени были разбросаны. Влияние пола или короткого периода занятости на величину дозы не было заметным. Данные для этих последних исследований были также разбросаны.

 

 

 

 

Рис.2, который иллюстрирует построение модели, сравнивает концентрации ТСDD в конце занятости, рассчитанной из измеряемых уровней , с концентрациями ТСDD, предсказанными моделью. Символы указывают различные продолжительности занятости. Коэффициент корреляции ряда Спирмана для сравнения оценивался с измеренным уровнем и был 0,53.

Оцененные значения доз для сверх хлоринатных  родственных соединений  без ТСDD выражены как I-TEQs и показаны в табл.3. Высшие значения доз были обнаружены для отдела теплового разложения (116,6 нг / кг / год; 95% СI 90.2, 142.9). Отдел производства ТСР выдавал значение доз в 90,0 нг / кг / год (95% СI 15.1, 164.8) для периода перед 1957 годом – главным образом приводился высокой оценкой  для пентадиоксина -- и 35,9 нг / кг / год (95% СI 8.8 , 62.9). Для рабочих, занятых ручным трудом, оценка составляла 34,4 нг / кг / год (95% СI 18.1, 15.6). Оценкки для других отделов располагались от 0 для администрации до 33,8 нг / кг / год для «2,4,5-T» отдела.

Уровни доз  не были рассчитаны для 2,3,7,8-тетра-  и  1,2,3,7,8-пентахлородибензонофурана  из-за недостатка оценки периода полураспада. Однако уровни крови этих родственных  соединений обычно не  выходили из диапазона повсеместных уровней фонов и не вносились по существу к общему количеству TEQ. Корреляционные коэффициенты ряда Спирмана для высших хлоринат родственных соединений изменялись между 0,26 для гептадиоксина и 0,60 для 1,2,3,4,7,8,9-гептафурана.

Что касается b-НСН, то наивысшим значением дозы обладал отдел теплового разложения (46,5 мг / л крови / год; 95% СI 33.1, 60.0),  за которым следовал отдел синтеза НСН (31,9 мг / л крови / год; 95% СI 15.5, 47.7). Для моющего отдела оценка была также высока  (31,6 мг / л крови / год; 95% СI 15.45, 47.7 ), но она базировалась только на четырех измерениях. Оценки для других отделов распределялись от 0 для администрации и 17,7 мг / л крови / год. Коэффициент корреляции ряда Спирмана был 0,72 (r < 0,01). Рис.3 показывает оценку кривой «время / концентрация»  для членов одной группы.

 

Стандартизированнный  анализ относительных показателейсмертности.

Табл.4 показывает SMR для различных причин смерти  для общей (тотальной) группы. Общая смертность была значительно повышена (SMR 1.15; 95% CI 1.05, 1.27). Общее количество 124 случаев смерти от рака выдавало значительно поднятый SMR (1.41; 95% CI 1.17; 1.68), произведенный увеличениями отдельных локализаций. Статистически значимые повышения наблюдались для рака прямой кишки (SMR 2.3; 95% CI 1.05, 4.37), рака легких (1.51; 95%CI 1.07; 2.08), других респираторных раковых образований, включая мезотелиомы (1.71; 95% CI 1.24,2.29), и все гематомные и лимфатические раковые опухоли (2.16; 95% CI 1.11, 3.77), особенно лимфосаркома (3.73; 95% CI 1.20; 8.71). SMR для некоторых других локализаций были незначительно увеличены; включали пищевод (2.36; 95% CI 0.76; 5.0), гортань (3.10; 95% CI 0.83, 7.94), и простату (1.47; 95% CI 0.67, 2.78). Оценки для отдельной локализации были ниже 1; однако, за исключением рака толстой кишки, они обычно не имели локализаций с общей смертностью от рака.  SMR для сердечно-сосудистых болезней был незначительно повышен (1.06; 95% CI 0.90; 1.24). Не было обнаружено увеличения для доброкачественных респираторных заболеваний и для  болезней пищеварения. SMR для неестественных случаев (несчастные случаи и самоубийства) был 1.79 (95% CI 1.35; 2.33). Имелось 24 заболевших и умерших от неизвестных причин  ( SMR =  2,59 ; 95% CI 1.66, 3.85).