Мутации как подкрепление неопределенности со стороны биологии

2.   Источник перемен: мутации

          На протяжении всей истории человечества рождение человека или животного с необычным внешним видом пробуждало страхи, почтение или благоговейный ужас. В мифологиях многих культур говорится о фантастических существах, созданных по прихоти богов или появившихся в силу особого сочетания природных стихий. На самом деле это были люди и животные с аномалиями развития или с искажениями наследственной информации; такие организмы называются мутантами, а искажение наследственной информации — мутацией. (Мутацией называется также явление, приведшее к такому искажению.) Обычно под мутацией подразумевают небольшие изменения в последовательностях нуклеотидных пар ДНК; более крупные повреждения хромосом называются хромосомными аберрациями. Поняв механизм мутаций, люди хотят научиться в какой-то степени контролировать их, но в последнее время в окружающей среде под воздействием человека появились новые факторы, вызывающие мутации, в первую очередь радиоактивные и химические вещества, влияние которых мы начинаем осознавать только сейчас. (2)

          В жутких фантастических фильмах и рассказах обычно показаны вредные мутации, и складывается впечатление, что все мутации вредны. В определенном смысле это действительно так. В сложном организме, который получает инструкции для своего развития от многих тысяч генов, случайное изменение в структуре одного из них будет, скорее всего, вредным. Но мутации в то же время служат и основой изменчивости, от которой зависит естественный отбор. Без мутаций в широком смысле слова не было бы эволюции. Большинство мутаций не оказывают никакого или почти никакого воздействия на организм, но организмы живут в постоянно меняющейся среде обитания, и при случае мутации могут оказаться полезными. Во всех естественных популяциях имеется несколько аллелей одного гена, и некоторые популяции выживают только потому, что один аллель оказывается полезным в одной ситуации, а другой — в иной. (Классический пример — земляные улитки в Англии, которые имеют несколько аллелей, ответственных за цвет и рисунок раковины и служащих средством приспособления к окружающей среде в разные времена года.) Известны человеческие белки с несколькими аллельными формами. Поэтому в естественной популяции не существует так называемых диких, или нормальных, аллелей. Если взять для примера людей, то в Швеции, например, много блондинов, и это нормальный фенотип для Швеции, тогда как для Италии и Японии это исключение из нормы. Для лабораторных организмов дикие аллели определяются произвольно. (2)

          Мутации происходят спонтанно и непредсказуемо как в соматических, так и в половых клетках растения или животного. Мутации в половых или зародышевых клетках передаются потомству. Соматические мутации передаются дочерним клеткам изначально мутировавшей клетки; чаще всего они служат причиной рака. (2)

3.          Частота мутаций

          Мутации всегда происходят естественно, случайно и без очевидной причины. Мы не можем заранее предсказать, какая именно мутация произойдет и где, поэтому при их изучении применяют статистические методы. Частотой мутаций называется число вероятных мутаций, каким клетка может подвергнуться за весь срок своей жизни. Частота спонтанных мутаций повышается при воздействии на организм радиоактивных и некоторых химических веществ, называемых мутагенами. Поскольку мутации в соматических клетках приводят к раку, то мутагены являются одновременно и потенциальными канцерогенами. (3)

          Определить частоту мутаций некоторых клеток, таких как бактерии и другие микроорганизмы, довольно легко. Она колеблется в пределах от 10-6 до 10-8 Это значит, что отдельный ген может мутировать в только в одной клетке на миллион или на сто миллионов клеток одного поколения. Измерять частоту мутаций в сложных диплоидных организмах труднее.

• Во-первых, изменения фенотипа могут соответствовать мутациям в ряде генов, особенно если это сложный организм.
• Во-вторых, сложные организмы, вроде человеческого, подвергаются изменениям на протяжении своего развития, и ненормальный фенотип может появиться в результате ненормального развития, а не мутации. Например, к отсутствию конечностей у ребенка могут привести не только мутации, но и некоторые лекарственные препараты, принимаемые во время беременности.
• В-третьих, если организм гомозиготен по аллелю дикого типа, то для проявления гомозиготного рецессивного фенотипа потребуются две идентичные мутации. (7)

          Один из самых простых способов изучения мутации — наблюдение за превращениями доминантного аллеля в рецессивный при скрещивании растений или животных с генотипом АА и аа. Все последующее поколение будет гетерозиготным с доминантным фенотипом; если же наблюдается рецессивный фенотип, то это следствие мутации в половых клетках родителя АА. Проблема заключается в том, что мутации происходят довольно редко, и для их изучения потребовалось бы исследовать неимоверное количество животных, таких как лабораторные мыши, не говоря уже о людях, для которых этот способ становится практически невозможным. Генетик Льюис Дж. Стэдлер изучал мутации кукурузы на примере нескольких генов, определяющих фенотип зерна, так что о мутациях можно было быстро догадаться, посмотрев на зерна в початке. Исследовав несколько миллионов зерен, он обнаружил, что большинство спонтанных мутаций происходит с крайне редкой частотой: приблизительно один случай на 10-6 гамет. Несколько отдельных генных локусов обладали частотой мутации, равной 10-4, что больше обычного показателя для бактерий. (3)

          Уильям Рассел и его коллеги изучали мутации мышей в одной из самых больших лабораторий по исследованию мышей, расположенной в городе Ок-Ридж (штат Теннесси). Как и Стэдлер, они искали редкие рецессивные черты среди особей, полученных от скрещивания гомозигот АА ВВ СС DD РР SS SeSe х aa bb cc dd pp ss sese (буквами обозначены гены, затрагивающие фенотип мышей). Из 288 616 мышей было отобрано только 17 с мутациями по всем локусам, что составляет приблизительно 0,006%. Предположительная частота мутации по локусу колеблется от 1 х 10-7 до 3 х 10-7 на одну гамету, что опять-таки сравнимо с частотой мутаций бактерий.(7)

4.     Мутации у людей

          Частоту мутаций у людей можно определить при помощи родословных, в которых проявляются доминантные черты. Дефект, неожиданно появившийся у одного представителя поколения и переданный потомству, должен быть результатом мутации. Хорошо известный случай доминантного фенотипа — карликовая ахондроплазия, нашедшая отображение еще в древних рисунках и статуях. Аллель ахондроплазии обладает высокой пенетрантноетъю, то есть все, у кого он имеется, демонстрируют мутант-ный фенотип. Из 94 075 детей, родившихся в одной из больниц Копенгагена, ахондроплазия наблюдалась у 8 детей от нормальных родителей. Это приблизительно одно на 12 тыс. рождений. Поскольку у каждого ребенка по два гена, из которых мутировать мог каждый, частота мутации аллеля равна одному на 24 тыс., или 4 х 10-5. При исследовании ретинобластомы, которая характеризуется образованием опухоли на сетчатке глаза, от нормальных родителей родилось 49 больных детей на 1 054 985 обследованных. Таким образом, частота мутации ретинобластомы равна приблизительно 1,8 на 100 тыс. гамет. Частоты этих мутаций кажутся довольно высокими по сравнению с частотами мутаций других организмов, но это означает, что некоторые мутации — следствие изменения нескольких генов, и тогда общий показатель равен сумме частот мутаций этих генов. (9)

          Среди рецессивных генов легче всего обнаружить мутацию гена, сцепленного с полом. Зная фенотип мужских предков по обеим линиям родословной, можно определить генотип двух Х-хромосом женщины. Если у нее рождается сын с дефектным признаком, сцепленным с Х-хромосомой, то это будет результатом мутации. Наиболее известный пример мутации — гемофилия, затронувшая несколько семей европейских монархов. Мутация произошла либо в одной из гамет родителей королевы Виктории (1819—1901), либо в одной из ее клеток во время развития. Ее потомки перенесли эту мутацию в родословные монархов России и Испании. Царевич Алексей, единственный сын царя Николая II, болел гемофилией. Желая облегчить страдания своего сына, царица Александра обращалась за помощью к разного рода прорицателям и целителям и в конце концов попала под влияние Распутина. (4)

5.     Классификация мутаций

          Основными как для спонтанного, так и для индуцированного мутагенеза являются три категории мутации:

1. Геномные мутации:

           В результате мутаций в ядре зиготы изменяется видовое число хромосом. Кариотип особи изучается на метафазных пластинках. 
Геномные мутации могут касаться всех хромосом (полиплоидия) или отдельных хромосом (анеуплоидия). В последнем случае может добавляться отдельная хромосома (трисомия) или вместо пары будет представлена одна хромосома (моногамия).

          Эти мутации редко оказываются жизнеспособными, чаще они приводят летальному исходу еще в процессе эмбриогенеза (спонтанные аборты), либо к рождению ребенка с нарушениями умственного и физического развития (врожденными пороками развития). Таковы синдромы анеуплоидии в виде моно- и трисомий по аутосомным и половым хромосомам. В частности, известный синдром Дауна обусловлен трисомией по 21-й паре хромосом. Синдром Дауна связан с нарушением ряда признаков - искаженные физические способности, умственная отсталость, выраженная от легкой дебильности до тяжелых форм идиотии. Частота данного заболевания в поколении 1 на 500-700 новорожденных. (5)

2. Структурные мутации:

           В этом случае в результате мутации изменяется структура хромосомы. Основными видами структурных мутаций хромосом являются разрывные и обменные аберрации.

            К разрывным аберрациям относятся разного рода фрагменты (разделение хромосомы на части), к обменным аберрациям относятся случаи, когда имеются два разрыва и хромосома на их основе преобразуется, - транслокации (перенос участка хромосомы в другую хромосому или внутри хромосомы), инверсии (поворот участка внутри хромосомы на 180°), внутренние делеции (потеря внутренних участков хромосом), кольца (замыкание в кольцо отделяющегося внутреннего участка). Структурные изменения могут образовываться перемещающимися элементами в виде участков ДНК, мобильных по своему положению в организации генома. Как правило, структурные мутации хромосом приводят к множественным дефектам развития. Так, при делеции короткого плеча 5-й хромосомы (нехватке концевого фрагмента) наблюдается заболевание, названное синдромом "кошачьего крика". Помимо болезненного крика ребенка, напоминающего кошачье мяуканье, обусловленного аномалиями развития гортани, для больных детей характерны тяжелая умственная отсталость, задержка роста и другие симптомы. Ряд транслокаций и инверсий передаются потомкам. (10)

3. Генные мутации:

          При повреждениит или нарушениях в порядке или замене нуклеитидов, появлении внутренней  дуплнкации или делеции в молекуле ДНК возникают генные (точковые) мутации. Эти изменения отдельных генов часто приводят к тяжелым дегенеративным заболеваниям, в частности, многочисленным болезням обмена веществ через нарушения синтеза белков, ферментов. Примером может служить мутация, приводящая к появлению серповидноклеточные анемии  — наследственного заболевания, как правило, приводящего детей и подростков к смерти. В этом случае в эритроцитах вместо нормального гемоглобина   A содержится аномальный гемоглобин S.  Аномалию вызывает мутация. Шестом нуклеотидном триплете ДНК гена гемоглобина, что приводит к замене в альфа - цепи белка гемоглобина глутаминовой кислоты на валин. Те дети, которые получают аномальный ген от одного из родителей и его нормальный аллель от другого, будут лишь носителями гена серповидноклеточности (гетерозиготное состояние), а у тех, кто получил

аномальные гены от обоих  родителей (гомозиготное состояние), развивается серповидноклеточная анимия. Около 20% населения Центральной Африки (а также Средиземноморья) являются гетерозиготными особями, т.е. скрытыми носителями мутантного гена "серповидноклеточности"; 1-1,5% детей в этой популяции погибают от серповидноклеточной анимии (гомозиготные особи). 
Другой пример генной мутации - наследственное заболевание фенилкетонурия, обнаруживающаяся у одного из 10 000 новорожденных. Заболевание характеризуется резко выраженной умственной отсталостью, развивающейся вследствие нарушения нормальных биохимических процессов в мозге из-за накопления в организме фенилаланина. В отличие от нормальных детей у детей, больных фенилкетонурией , фенилаланин образуется при распаде тканевых белков и при переваривании белковой пищи.

            Мутация в гене, кодирующем фермент фенилала-нин-4-гидроксилазу, приводит к блокированию реакции превращения фенилаланина в тирозин. В приведенном выше примере с серповидноклеточной анимией мы сталкиваемся с отбором гетерозигот: в малярийных зонах тропической Африки аномальный ген S, который в гомозиготном состоянии приводит к смерти людей, в гетерозиготных особях влияет положительно на жизнеспособность, вызывая устойчивость к маляри Этот пример не одинок, в ряде случаев особи, гетерозиготные по рецессивным мутациям, по фенотипу нормальны, но обладают повышенной  жизнеспособностью. Учение о генетическом  грузе показывает, что каждая популяция за свою приспособленность (адаптацию) к окружающей среде "платит" определенным числом преждевременных смертей и наследственных болезней у  части  своих  особей. Повышенная жизненность гетерозигот при летальности или пониженной жизнеспособности  гомозиготных особей  называется  балансированным  полиморфизмом. Что касается вредных доминантных мутаций, то каждый из ее носителей специфически   страдает   от нарушений жизнеспособности. Таким образом, отрицательные доминантные гены прямо входят в состав генетического груза данного поколения из-за мутаций, которые возникают в зародышевых клетках родителей (5,10).