Мутации

    Мутации — качественные или количественные изменения ДНК клеток организма, приводящие к изменениям их генотипа. Мутационная теория была создана  голландцем Гуго де Фризом, который  и ввел этот термин. Начав в 1901 г. изучение наследования признаков у растений ослинника, он обнаружил, что, несмотря на то, что обычно удавалось предсказать появление растения с тем или иным фенотипом, иногда появлялись формы, имеющие признаки, не наблюдавшиеся в предыдущих поколениях. Ученый предположил, что такие аномалии связаны с возникновением каких-то фенотипически проявляющихся изменений в генотипе, которые, кроме того, могут передаваться потомству.

    Мутации - это незапрограммированные, случайные и стабильные (которые остаются "навсегда" и наследуются) изменения в структуре ДНК, которые появляются или в результате действия повреждающих факторов, или как результат ошибок систем репликации, репарации или рекомбинации. Мутация, возникшая в соматических клетках (соматическая мутация), наследуется только в ряду клеточных поколений, а та, что в половых (генеративная мутация) - передается следующим поколениям потомков. Помимо мутаций, возникающих в ядерном геноме (ядерные мутации), изменения могут происходить также в ДНК митохондрий и хлоропластов - это цитоплазматические мутации.

    Мутации - довольно частое явление в организме, но благодаря специальным ферментам, которые имеют способность опознавать и вырезать мутированные участки ДНК, количество мутаций не является настолько большим. Также существуют ферменты, которые восстанавливают потом мутированные участки.                         

    Охарактеризуем  мутации.                                                                                                Мутации — внезапные скачкообразные изменения наследственных факторов.       Мутации представляют собой стойкие изменения наследственного материала.        Мутации — качественные изменения, они, как правило, не образуют непрерывного ряда вокруг средней величины.                                                                                                       Мутации представляют собой ненаправленные изменения генотипа — они могут быть полезными (очень редко), вредными (большинство мутаций) и безразличными для данных условий существования организма.                                                                        Мутации могут повторяться.                                                                                            Возникающие мутации могут передаваться по наследству в ряду поколений. При половом способе размножения это касается только лишь изменений генетического материала половых клеток и их предшественников (генеративные мутации), в то время как мутации соматических клеток (соматические мутации) остаются “достоянием” особи-носителя. Однако у организмов, размножающихся вегетативным путем, соматические мутации могут передаваться потомкам. Этот факт имеет огромное значение для селекции растений.

    Большинство мутаций неблагоприятно и в некоторых  случаях даже смертельно для организма. Но они возникают непрерывно, и  этой способностью наделено все живое  на планете. Каждая мутация имеет  свою причину, хотя очень часто ее невозможно определить. Однако определены факторы, с помощью которых возможно повысить число мутаций и которые получили название мутагенных. Сюда относят некоторые физические воздействия на организм. Это ионизирующее и ультрафиолетовое излучение. Повышенная температура также является мутагенным фактором (соли свинца и ртути, хлороформ, формалин). Также некоторые химические соединения владеют мутагенным действием. Сильнейшим мутагенным действием обладают соединения из многих классов химических веществ. Например, мутации вызывают соли свинца и ртути, формалин, хлороформ, препараты для борьбы с сельскохозяйственными вредителями. Некоторые красители из класса акридинов приводят к делециям и транслокациям в процессе репликации ДНК. С недавних пор стало известно, что и некоторые вирусы бывают причиной мутаций, встраиваясь в ДНК хозяина, встраивая чужеродные гены. Мутационные изменения могут охватывать несколько нуклеотидов молекулы ДНК, большие по длине последовательности и целые наборы хромосом. 

1. Изменчивость

    Изменчивость - способность организмов изменять свои признаки и свойства. Изменчивость возникает под воздействием внешней среды или появляется в результате хромосомных перестроек. Выражается в бесконечном разнообразии признаков и свойств у особей различной степени родства. При классификации типов и форм изменчивости подчеркиваются те или иные стороны этого универсального свойства. Причиной изменчивости организмов является не только комбинационная изменчивость, но и мутации. Это такие изменения генома, которые состоят либо в появлении новых аллелей (их называют генными мутациями), либо в перестройке хромосом, например, в переносе кусочка одной хромосомы на другую (тогда их называют хромосомными мутациями), либо в изменениях генома (геномные мутации). Пример геномной мутации - изменение числа хромосом в клетке. Отдельные мутации возникают редко. Например, генные мутации возникают примерно в одном гене из сотен тысяч или даже миллиона. Однако поскольку генов может быть достаточно много, мутации вносят заметный вклад в изменчивость. У Моргана признаком мутации являлось какое-то морфологическое отличие дрозофилы, которое наследуется. Оно показывало, что в генетическом материале мутанта есть отличие от генома мух дикого типа. Откуда оно берется, вопрос сначала не ставился. Мутации - это случайно возникшие стойкие изменения генотипа, затрагивающие целые хромосомы, их части или отдельные гены. Мутации могут быть крупными, хорошо заметными, например отсутствие пигмента (альбинизм), отсутствие оперения у кур, коротконогость и др. Однако чаще всего мутационные изменения - это мелкие, едва заметные отклонения от нормы. Термин "мутация" был введен в генетику одним из ученых, переоткрывшим законы Менделя, - Г.де Фризом в 1901 г. (от лат. мутатио - изменение, перемена). Этот термин означал вновь возникшие, без участия скрещиваний, наследственные изменения.

1. Виды изменчивости

    Существуют  два вида изменчивости: модификационная (фенотипическая) и наследственная (генотипическая).

    Модификационная изменчивость. Все признаки любой особи зависят от комбинации генов, которые составляют генотип этого организма. Однако гены непрерывно испытывают влияние со стороны окружающей среды, и, естественно, действие генов будет проявляться по-разному. Такой вид изменчивости, который вызывает изменения признаков организма без изменений его генов (и эти признаки не передаются по наследству) называется модификационным. Сюда обычно относятся количественные признаки (вес, рост). Итак, модификационные изменения не передаются по наследству, появляются у многих особей вида, имея зависимость от влияния внешней среды и определяются генотипом.

    Наследственная  изменчивость является поставщиком генетического материала для естественного отбора и сформирована изменениями в генах организма, что и служит базой разнообразия всего живого.

Существуют  две формы наследственной изменчивости - комбинативная и мутационная. Основой комбинативной изменчивости является половой процесс, благодаря которому появляется громадный набор различных генотипов. В человеческих клетках содержится по 23 хромосомы от каждого из родителей. В каждую из них при образовании гамет попадают только 23 хромосомы. Количество же их от отца или матери определяется случайностью. Это и есть первый ключ комбинативной изменчивости. 
Второй причиной будет кроссинговер. Кроссинговер - обмен равными участками гомологичных конъюгирующих хромосом, происходящий в профазе первого мейоза и приводящий к перераспределению в них генов. В результате формируются новые комбинации признаков, не существовавших раньше у родителей, но бывших раньше у одной из линии предков.

    Третьим источником комбинативной изменчивости служит случайный характер встреч гамет в процессе оплодотворения. Все эти процессы, лежат в основе комбинативной изменчивости, действуя независимо друг от друга и создавая огромное количество всевозможнейших генотипов. 
        1.2. Мутационная изменчивость

    Мутационная изменчивость - возникновение изменений в наследственном материале, в самих молекулах ДНК. Может измениться не только состав ДНК, но и ее количество (количество хромосом). На мутагенный процесс имеют влияние разные факторы внешней и внутренней среды.

Основные характеристики мутационной изменчивости: 
— мутационные изменения непредсказуемые, и в результате организм может обрести новые свойства; 
— мутации наследуются и передаются потомству; 
— мутации не имеют направленного характера (невозможно предсказать какой ген мутирует); 
— мутации могут быть как полезными, так и вредными для организма, доминантными или рецессивными.                                                                                            

    Существует  несколько принципов классификации  мутаций. Различают следующие типы мутаций:                                                                                                                                                       - по изменению генотипа:                                                                                                                      а) генные,                                                                                                                                            б) хромосомные,                                                                                                                                    в) геномные.                                                                                                                                                - по изменению фенотипа:                                                                                                                            а) морфологические,                                                                                                                              б) биохимические,                                                                                                                                в) физиологические,                                                                                                                             г) летальные и т. д.                                                                                                                                     - по отношению к генеративному пути:                                                                                                 а) соматические,                                                                                                                      б)генеративные.                                                                                                                                                       - по поведению мутации в гетерозиготе:                                                                              а)доминантные,                                                                                                                                     б) рецессивные.                                                                                                                                       - по локализации в клетке:                                                                                                      а)ядерные,                                                                                                                                                б) цитоплазматические.                                                                                                                           - по причинам возникновения:                                                                                                                  а) спонтанные,                                                                                                                                          б) индуцированные.

2. Типы мутаций.
1. Генные мутации

    Мутации разделяют на генные, хромосомные и геномные.  
Генные, или точечные мутации. Наиболее часто встречающиеся мутации. Такая мутация может представлять собой замену одного нуклеотида на другой. Такие ошибки возникают в случае, когда при репликации ДНК перед делением клетки вместо комплементарных пар азотистых оснований А—Т и Г—Ц появляются «неправильные» соединения Т—Г или А—Ц. В этом случае возможно возникновение мутаций, которые передадутся следующим поколениям клеток, и при мутировании половой клетки — следующим поколениям организмов. В таком случае под воздействием «непонятного» гена будет синтезироваться новый белок с другой последовательностью аминокислот. Структура этого белка будет изменена, и он будет не в состоянии выполнять свои функции. Намного чаще результаты мутаций приносят неблагоприятные изменения.

Например, широко известен ген человека, ответственный  за серповидно-клеточную анемию, который  может привести к летальному исходу. Соответствующий нормальный ген  кодирует одну из полипептидных цепей гемоглобина. У мутантного гена нарушен всего один нуклеотид (ГАА на ГУА). В результате в цепи гемоглобина одна аминокислота заменена на другую (вместо глутамина – валин). Казалось бы, ничтожное изменение, но оно влечет за собой роковые последствия: эритроцит деформируется, приобретая  серповидно-клеточную форму и уже не способен транспортировать кислород, что и приводит к гибели организма. Генные мутации приводят к изменению аминокислотной последовательности белка. Наиболее вероятная мутация генов происходит при спаривании тесно связанных организмов, которые унаследовали мутантный ген у общего предка. По этой причине вероятность возникновения мутации повышается у детей, чьи родители являются родственниками. Генные мутации приводят к таким заболеваниям, как амавротическая идиотия, альбинизм, дальтонизм и др.

2. Хромосомные мутации

    Хромосомные мутации — значительное изменение структуры хромосомы, обычно затрагивающее несколько генов этой хромосомы. Хромосомные мутации приводят к изменению числа, размеров и организации хромосом, поэтому их иногда называют хромосомными перестройками. Для этого типа характерны потери части хромосомы со всеми ее генами. Примером такой хромосомной мутации служит потеря участка в 21 хромосоме человека, что приводит к развитию острого лейкоза. Возможны случаи, когда хромосома теряет свою срединную часть. Такая мутация называется делецией. Делеции могут быть причиной смерти или тяжелого наследственного заболевания. В иных случаях протекают без каких-либо нарушений, естественно, если утеряна часть ДНК, которая не владела информацией о свойствах организма. Кроме потери участка хромосомы, возможны и его удвоения (дупликация). Этот тип не является настолько опасным, как предыдущий. При разрыве хромосомы в двух местах, оторвавшийся участок, может встроиться обратно, повернувшись на 180°, и будет инверсия. Следующий вид хромосомных мутаций - это транслокация. В этом случае часть хромосомы присоединяется к негомологичной хромосоме.

    Хромосомные мутации в основном возникают  в процессе деления клетки, например при неравном кроссинговере, при котором осуществляется обмен неравными участками.

    Хромосомные мутации проявляются у 1% новорожденных. Однако исследования показали, что  нестабильность соматических клеток здоровых доноров не исключение, а норма. В связи с этим была высказана гипотеза о том, что нестабильность соматических клеток следует рассматривать не только как патологическое состояние, но и как адаптивную реакцию организма на измененные условия внутренней среды. Хромосомные мутации могут обладать фенотипическими явлениями. Наиболее распространенный пример – синдром «кошачьего крика» (плач ребенка напоминает мяуканье кошки). Обычно носители такой делеции погибают в младенчестве. Хромосомные мутации часто приводят к патологическим нарушениям в организме, но в то же время хромосомные перестройки сыграли одну из ведущих ролей в эволюции. Так, у человека 23 пары хромосом, а у обезьяны – 24. Таким образом, различие составляет всего одна хромосома. Ученые предполагают, что в процессе эволюции произошла хотя бы одна перестройка. Подтверждением этого может служить и тот факт, что 17 хромосома человека отличается от такой же хромосомы шимпанзе лишь одной перицентрической инверсией. Такие рассуждения во многом подтверждают теорию Дарвина.

3. Геномные мутации

    Геномные  мутации. Этот случай характерен отсутствием хромосомы в генотипе, или присутствием лишней. Возникают они при образовании гамет в мейозе, когда при расхождении обе хромосомы попадают в одну и ту же гамету и, естественно, другая гамета остается без хромосомы.

    Три типа геномных мутаций  гаплоидия, полиплоидия и анеуплоидия - широко распространенные в животном и растительном мире. 

    Гаплоидия - это уменьшение вдвое диплоидного набора хромосом.

    Полиплоидные  мутации ведут к изменению  хромосом в кариотипе, которое кратно гаплоидному набору хромосом. Этот синдром впервые был обнаружен в 60-х гг. Вообще, полиплоидия характерна в основном для человека, а среди животных встречается крайне редко. При полиплоидии число хромосом в клетке насчитывается по 69 (триплодие), а иногда и по 92 (тетраплодие) хромосомы. Такое изменение ведет практически к 100% смерти зародыша.  Полиплоидия может быть обусловлена ​​либо кратным увеличением собственных для данного вида хромосом (автополиплоидия), или возникать за счет гибридизации, то есть объединения геномов различных видов (аллополиплоидия). Триплодие имеет не только многочисленные пороки, но и приводит к потере жизнеспособности. Тетраплодие встречается еще реже, но также зачастую приводит к летальному исходу.

    Анеуплоидные  же мутации приводят к изменению  числа хромосом в кариотипе, не кратное  гаплоидному набору. В результате такой мутации возникают особи  с аномальным числом хромосом. Как  и триплодия, анеуплодия часто приводит к смерти еще на ранних этапах развития зародыша. Причиной же таких последствий является утрата целой группы сцепления генов в кариотипе. В целом же, механизм возникновения геномных мутаций связан с патологией нарушения нормального расхождения хромосом в мейозе, в результате чего образуются аномальные гаметы, что и ведет к мутации. Изменения в организме связаны с присутствием генетически разнородных клеток. Такой процесс называется мозаицизм. Анеуплоидная клетка (или организм), содержащая одну дополнительную хромосому, называется трисомик. Потеря одной хромосомы приводит к моносомии, двух гомологичных хромосом - к нулисомии.

    Геномные  мутации одни из самых страшных. Они ведут к таким заболеваниям, как синдром Дауна (трисомия, возникает  с частотой 1 больной на 600 новорожденных), синдром Клайнфельтера и др. 
 

3. Понятие о генных и хромосомных болезнях

    Наследственные  болезни разделяют на две группы: хромосомные и генные, то есть связанные с «поломками» на уровне хромосом или индивидуальных генов. Генные заболевания, в свою очередь, разделяют на моногенные и мультифакториальные. Происхождение первых зависит от наличия мутаций в определенном гене. Мутации могут нарушать структуру, повышать или снижать количественное содержание кодируемого геном белка. Во многих случаях у больных не обнаруживается ни активности мутантного белка, ни его иммунологических форм. В результате нарушаются соответствующие обменные процессы что, в свою очередь, может приводить к аномальному развитию или функционированию различных органов и систем больного.

    Хотя  лишь немногие болезни полностью обусловлены мутацией одного гена, концепция моногенных болезней по-прежнему важна. Для таких болезней обычно характерен один из трех типов наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный или Х-сцепленный. Общая распространенность моногенных болезней составляет 10 на 1000 новорожденных, причем соотношение аутосомно-доминантного, аутосомно- рецессивного и Х-сцепленного (исключая дальтонизм) типов наследования составляет 7:2,5:0,4.

1. Генные болезни

    Генные  болезни - это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Основой для объединения их в одну группу служат этиологическая генетическая характеристика и, соответственно, закономерности наследования в семьях и популяциях. Коль скоро мутации в индивидуальных генах являются этиологическим фактором генных болезней, то закономерности их наследования соответствуют менделевским правилам расщепления в потомстве, т. е. формальная генетика генных наследственных болезней ничем не отличается от поведения в семьях любых менделирующих признаков. Необходимо, однако, сразу сделать пояснения в отношении содержания понятий генных мутаций и менделирующей наследственности у человека.

    Во-первых, согласно многочисленным исследованиям разных наследственных болезней и генома человека в целом, можно говорить о многообразии видов мутаций в одном и том же гене, которые являются причиной наследственных болезней. У человека описаны следующие виды генных мутаций, обусловливающие наследственные болезни: миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, делеции, вставки (инсерции), нарушения сплайсинга, увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов. Любой из этих видов мутаций может вести к наследственным болезням. Даже одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано свыше 200 вызывающих болезнь мутаций следующих типов: делеции, миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга. Более 30 патологических мутаций известно для гена фенилкетонурии (миссенс, нонсенс, делеции, нарушения сплайсинга).

    Во-вторых, современная генетика, принимая в  полной мере менделизм, делает некоторые поправки в определенных случаях: условность понятий о доминантности и рецессивности, неоднородность проявления аллеля, унаследованного от отца или матери, - импринтинг, сложный характер взаимодействия генов, гонадный мозаицизм и т. д.

    Более того, установлено, что мутации в  разных частях одного гена ведут к  различным болезням. Например, мутации  в разных частях RET-онкогена ведут к 4 клинически разным наследственным болезням: двум формам множественной эндокринной неоплазии, семейной медуллярной тиреоидной карциноме, семейной болезни Гиршпрунга .

    Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут  затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки, ферменты. Существует несколько уровней регуляции  синтеза белков: претранскрипционный, транскрипционный, трансляционный. Можно  предположить, что на всех этих уровнях, которые обусловлены соответствующими ферментативными реакциями, могут возникать наследственные аномалии. Если принять, что у человека примерно 100 000 генов и каждый ген может мутировать и контролировать синтез белка с другим строением, то, казалось бы, должно быть не меньшее число наследственных болезней. Более того, по современным данным, в каждом гене может возникать до нескольких сотен вариантов мутаций (разные типы в различных участках гена).

    На  самом деле более чем для 50% белков изменения генетической природы (первичная структура) приводят к гибели клетки и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называются мономорфными белками. Они обеспечивают основные функции клетки, консервативно сохраняя стабильность видовой организации этой клетки. Так или иначе, но число генных болезней действительно велико. Уже сейчас их тысячи (около 3500 на 1996 г.), если рассматривать болезни с клинической (фенотипической) точки зрения, а с генетической - их в несколько раз больше. При рассмотрении генных болезней как менделирующих признаков организма принимается, что речь идет о так называемых полных формах, т. е. формах, обусловленных гаметическими (в зародышевых клетках) мутациями. Это могут быть новые или унаследованные от предыдущих поколений мутации. Следовательно, в этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма. Мутации генов, которые не кодируют белки (например, генов тРНК в геноме митохондрий), встречаются редко.

    Однако  теоретически можно представить  возможность появления и мозаичных форм генных болезней, а не только полных, подобно тому, как это уже хорошо известно, для хромосомных болезней.

    Генные  наследственные болезни: принципы классификации.                                                                         Как и для любой группы заболеваний, классификация генных болезней условна и многокомпонентна. По меньшей мере, три разных принципа могут быть положены в основу классификации генных болезней: генетический, клинический, патогенетический. В соответствии с генетическим принципом классификации генные болезни можно подразделить на группы согласно типам наследования:                                                                 аутосомно-доминантные,                                                                                                                  аутосомно-рецессивные,                                                                                                                                Х-сцепленные доминантные,                                                                                                                          Х-сцепленные рецессивные,                                                                                                                                    Y-сцепленные (голандрические) и митохондриальные.                                                       Отнесение болезни к той или иной группе помогает врачу сориентироваться относительно ситуации в семье и определить вид медико-генетической помощи.      Клинический принцип классификации генных болезней основывается на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченных в патологический процесс. Так, различают наследственные болезни:                 нервные,                                                                                                                                               нервно-мышечные,                                                                                                                                       кожные,                                                                                                                                                   глазные,                                                                                                                                                опорно-двигательного аппарата,                                                                                                 эндокринные,                                                                                                                                               крови,                                                                                                                                                    сердечно-сосудистой системы,                                                                                        психические,                                                                                                                       мочеполовой системы,                                                                                                         желудочно-кишечного тракта,                                                                                                   легких.                                                                                                                                               Для некоторых групп болезней установились даже специальные термины: нейрогенетика, дерматогенетика, офтальмогенетика. Условность клинического принципа классификации очевидна. Некоторые болезни больше проявляются у одних больных в одной системе, у других - в другой. Например, муковисцидоз может протекать с преимущественным поражением желудочно-кишечного тракта или легких. Нейрофиброматоз-1 может выражаться либо кожными изменениями (пигментные пятна, нейрофибромы), либо опухолями нервных стволов и мозга. Несмотря на некоторую условность клинической классификации, она помогает врачу соответствующего профиля концентрировать внимание на наследственных болезнях, встречающихся в практике данной специальности.                                           Патогенетическая классификация наследственных болезней подразделяет их на три группы в зависимости от того, на что направлено основное патогенетическое звено. Патогенез болезни может привести к нарушенному обмену веществ: аномалиям морфогенеза или комбинации того и другого. В соответствии с этим различают:      наследственные болезни обмена веществ, врожденные пороки развития (моногенной природы) и комбинированные состояния.                                                                  Наследственные болезни обмена веществ, в свою очередь, подразделяют по типам обмена (углеводный, аминокислотный, обмен витаминов, липидов, металлов и др.).        

2. Применение генодиагностики

    Генодиагностика применяется для выбора лечения  и медико-генетического консультирования при многих моногенных болезнях. Клонированы гены, мутации в которых вызывают распространенные заболевания - нейрофиброматоз, синдром Марфана , семейную гиперхолестеринемию , несовершенный остеогенез , атрофическую миотонию , ахондроплазию ,аденоматозный полипоз толстой кишки , болезнь Гентингтона , поликистоз почек , муковисцидоз, гемоглобинопатии .

При этих заболеваниях генодиагностика позволяет  поставить или подтвердить диагноз даже в отсутствие симптомов, выявить заболевание у родственников больного, иногда предсказать тяжесть заболевания. На основе результатов генодиагностики проводят медико-генетическое консультирование. Прекрасный пример преимуществ генодиагностики перед традиционными биохимическими методами дает диагностика МЭН типа II . Выявление мутации позволяет точно определить, кому из родственников больного необходимо провести обременительное и дорогое обследование эндокринной системы, позволяет улучшить профилактику и лечение больных.

    Традиционное  определение моногенных заболеваний  содержит в целом корректные допущения - стабильность мутаций, наследование по одному аллелю аутосомных генов от каждого родителя, одинаковая экспрессия обоих аллелей аутосомного гена и случайная передача потомству одного из двух аллелей. На этих допущениях основаны медико-генетическое консультирование, анализ сцепления и интерпретация данных генетического исследования. Однако из этих правил менделевских принципов наследования есть много исключений.

    К этим исключениям из правил следует  отнести в первую очередь динамические мутации, однородительскую дисомию, геномный импринтинг и мейотический дрейф.

3. Хромосомные болезни. Виды хромосомных болезней

    Хромосомными  болезнями (хромосомными синдромами) называются комплексы множественных врожденных пороков развития, вызываемых числовыми (геномные мутации) или структурными (хромосомные аберрации) изменениями хромосом, видимыми в световой микроскоп.                                                                                                                                                                                     Хромосомные болезни классифицируют по критериям изменения структуры и числа хромосом, а также в зависимости от типа клеток (половые или соматические).

Виды  хромосомных болезней

    Большинство геномных мутаций (полиплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомии по аутосомам) летальны. Насчитываются сотни болезней, вызванных нарушением структуры хромосом в результате делеции, дупликации, инверсии или транслокации их отдельных участков. Их клиническая картина и тяжесть определяются характером перестройки, величиной вовлеченных фрагментов и их функциональной значимостью. Мутации в гаметах приводят к развитию так называемых полных форм хромосомных болезней, когда изменения кариотипа выявляются во всех клетках организма. Мутации в соматических клетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят к развитию мозаицизма: часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть — аномальный. Это вызывает так называемые мозаичные формы хромосомных болезней. Варианты мозаичных организмов могут быть самыми разнообразными: не только из двух, но из трёх и более клонов клеток с разными их количественными соотношениями. Фенотипические отклонения от нормы зависят от доли клеток различных типов, т.е. от стадии развития, на которой произошла мутация.       Хромосомные аберрации и изменения количества хромосом, как и генные мутации, могут возникать на разных этапах развития организма. Если они возникают в гаметах родителей, то аномалия будет наблюдаться во всех клетках развивающегося организма (полный мутант). Если аномалия возникает в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы, кариотип плода будет мозаичным. Мозаичные организмы могут содержать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кариотипами. Это явление может сопровождаться мозаицизмом во всех либо в отдельных органах и системах. При незначительном количестве аномальных клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться.                                                                  Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций (хромосомные аберрации) и некоторые геномные мутации (изменения числа хромосом). У человека встречаются только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий - только моносомия X.                                                                                                                                                              Хромосомные болезни у новорожденных детей встречаются с частотой примерно 2,4 случая на 1000 родившихся. Большинство хромосомных аномалий (полиплоидии, гаплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомий) несовместимы с жизнью - эмбрионы и плоды элиминируются из организма матери в основном в ранние сроки беременности. Хромосомные аномалии возникают и в соматических клетках с частотой около 2%. В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов) хромосомные аномалии могут быть причиной злокачественного роста. Например, транслокация между 9-й и 22-й хромосомами вызывает миелолейкоз.                                                Патогенез хромосомных болезней еще не ясен. Специфические эффекты связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез специфических белков (увеличение при трисомиях и уменьшение при моносомиях). Полуспецифические эффекты при хромосомных болезнях могут быть обусловлены изменением числа генов, представленных и в норме многочисленными копиями (гены тРНК, рРНК, гистоновых и рибосомных белков и т. п.). Неспецифические эффекты хромосомных аномалий связывают с содержанием гетерохроматина, играющего важную роль в делении клеток, их росте и других физиологических процессах.                                                                                 К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Из поколения в поколение передаются не более 3—5 % из них. Хромосомными нарушениями обусловлены примерно 50 % спонтанных абортов и 7 % всех мёртворождений.

Все хромосомные  болезни принято делить на две  группы: аномалии числа хромосом и  нарушения структуры хромосом.

Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом (неполовых) хромосом

• синдром Дауна — трисомия по 21 хромосоме, к признакам относятся: слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменения дерматоглифики;
• синдром Патау — трисомия по 13 хромосоме, характеризуется множественными пороками развития, идиотией, часто — полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; практически все больные не доживают до одного года;
• синдром Эдвардса — трисомия по 18 хромосоме.

Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом

• синдром Шерешевского-Тернера — отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 ХО) вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения (микрогнатия, короткая шея и др.);
• полисомия по Х-хромосоме — включает трисомию (кариотии 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ), отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения;
• полисомия по Y-хромосоме — как и полисомия по X-хромосоме, включает трисомию (кариотии 47, XYY), тетрасомию (48, ХYYY), пентасомию (49, ХYYYY), клинические проявления также схожи с полисомией X-хромосомы;
• синдром Кляйнфельтера — полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 48, XXYY и др.), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

Болезни, причиной которых является полиплоидия

• триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина — нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом, то есть 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин — 69, XXX); почти всегда летальны до рождения.

В настоящее  время у человека известно более 700 заболеваний, вызванных изменением числа или структуры хромосом. Около 25 % приходится на аутосомные трисомии, 46 % — на патологию половых хромосом. Структурные перестройки составляют 10,4 %. Среди хромосомных перестроек наиболее часто встречаются транслокации и делеции. Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения. Это черепно-лицевые поражения, врожденные пороки развития систем органов, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание в психическом развитии, нарушения функций нервной, иммунной и эндокринной систем.

Фенотипические  проявления хромосомных мутаций  зависят от следующих главных факторов:

1. особенностей вовлеченной в аномалию хромосомы (специфический набор генов)
2. типа аномалии (трисомия, моносомия, полная, частичная)
3. размера недостающего (при частичной моносомии) или избыточного (при частичной трисомии) генетического материала
4. степени мозаичности организма по аберрантным клеткам
5. генотипа организма;
6. условий среды

    В настоящее время выяснилось, что  при хромосомных мутациях наиболее специфичные для того или иного  синдрома проявления обусловлены изменениями  небольших участков хромосом. Так, специфические симптомы болезни Дауна обнаруживаются при трисомии небольшого сегмента длинного плеча 21-й хромосомы (21q22.1), синдрома кошачьего крика - при делеции средней части короткого плеча 5-й хромосомы (5р15), синдрома Эдвардса - при трисомии сегмента длинного плеча хромосомы.     Окончательный диагноз хромосомных болезней устанавливается цитогенетическими методами.

4. Трисомии                                                                                                                                                                                                                                                         

    Наиболее  часто у человека встречаются  трисомии по 21-й, 13-й и 18-й паре хромосом. Синдром (болезнь) Дауна (СД) - синдром трисомии 21 - самая частая форма хромосомной патологии у человека (1:750). Цитогенетически синдром Дауна представлен простой трисомией (94% случаев), транслокационной формой (4%) или мозаицизмом (2% случаев). У мальчиков и девочек патология встречается одинаково часто. Достоверно установлено, что дети с синдромом Дауна чаще рождаются у пожилых родителей. Если возраст матери 35-46 лет, то вероятность рождения больного ребенка возрастает до 4,1%. Возможность возникновения повторного случая заболевания в семье с трисомией хромосомы 21 составляет 1-2% (с возрастом матери риск увеличивается). Три четверти всех случаев транслокаций при болезни Дауна обусловлены мутацией de novo. 25% случаев транслокации носят семейный характер, при этом возвратный риск гораздо выше (до 15%) и во многом зависит от того, кто из родителей несет симметричную транслокацию и какая из хромосом вовлечена.              Масса новорожденных с синдромом Дауна в среднем составляет 3167 г. Для больных характерны округлой формы голова с уплощенным затылком, узкий лоб, широкое, плоское лицо. Типичны эпикант, запавшая спинка носа, косой (монголоидный) разрез глазных щелей, пятна Брушфильда (светлые пятна на радужке), толстые губы, утолщенный язык с глубокими бороздами, выступающий изо рта, маленькие, округлой формы, низко расположенные ушные раковины со свисающим завитком, недоразвитая верхняя челюсть, высокое нёбо, неправильный рост зубов, короткая шея.                                         Из пороков внутренних органов наиболее типичны пороки сердца (дефекты межжелудочковой или межпредсердной перегородок, фиброэластоз и др.) и органов пищеварения (атрезия двенадцатиперстной кишки, болезнь Гиршпрунга и др.). Среди больных с синдромом Дауна с более высокой частотой, чем в популяции, встречаются случаи лейкемии и гипотиреоза. У маленьких детей резко выражена мышечная гипотония, а у детей старшего возраста часто обнаруживается катаракта. С самого раннего возраста отмечается отставание в умственном развитии. Среднее значение IQ составляет 50, но чаще встречается умеренная задержка умственного развития.           Средняя продолжительность жизни при синдроме Дауна значительно ниже (36 лет), чем в популяции.                                                                                                                                   Синдром Патау (СП) - синдром трисомии 13 - встречается с частотой 1:6000. Имеются два цитогенетических варианта синдрома Патау: простая трисомия и робертсоновская транслокация. 75% случаев трисомии хромосомы 13 обусловлено появлением дополнительной хромосомы 13. Между частотой возникновения синдрома Патау и возрастом матери прослеживается зависимость, хотя и менее строгая, чем в случае болезни Дауна. 25% случаев СП - следствие транслокации с вовлечением хромосом 13-й пары, в том числе в трех из четырех таких случаев мутация de novo. В четверти случаев транслокация с вовлечением хромосом 13-й пары имеет наследственный характер с возвратным риском 14%. При СП наблюдаются тяжелые врожденные пороки. Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела ниже нормы (2500 г). У них выявляются умеренная микроцефалия, нарушение развития различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб, суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено, микрофтальмия и колобома, помутнение роговицы, запавшая переносица, широкое основание носа, деформированные ушные раковины, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия, флексорное положение кистей, короткая шея. У 80% новорожденных встречаются пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов и др. Наблюдаются фиброкистозные изменения поджелудочной железы, добавочные селезенки, эмбриональная пупочная грыжа. Почки увеличены, имеют повышенную дольчатость и кисты в корковом слое, выявляются пороки развития половых органов. Для СП характерна задержка умственного развития. Большинство больных с синдромом Патау (98%) умирают в возрасте до года, оставшиеся в живых страдают глубокой идиотией.                                                           Синдром Эдвардса (СЭ)- синдром трисомии 18 - встречается с частотой примерно 1:7000. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей, взаимосвязь с возрастом матери менее выражена, чем в случаях трисомии хромосомы 21 и 13. Для женщин старше 45 лет риск родить больного ребенка составляет 0,7%. Цитогенетически синдром Эдвардса представлен простой трисомией 18 (90%), в 10% случаев наблюдается мозаицизм. У девочек встречается значительно чаще, чем у мальчиков, что связано, возможно, с большей жизнестойкостью женского организма. Дети с трисомией 18 рождаются с низким весом (в среднем 2177 г), хотя сроки беременности нормальные или даже превышают норму. Фенотипические проявления синдрома Эдвардса многообразны. Наиболее часто отмечаются аномалии мозгового и лицевого черепа, мозговой череп долихоцефалической формы. Нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие. Глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы и в подавляющем большинстве случаев расположены низко, несколько вытянуты в горизонтальной плоскости. Мочка, а часто и козелок отсутствуют. Наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка шире и короче нормальной. В 80% случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка), большой палец утолщен и укорочен. Из дефектов внутренних органов наиболее часто отмечаются пороки сердца и крупных сосудов: дефект межжелудочковой перегородки, аплазии одной створки клапанов аорты и легочной артерии. У всех больных наблюдаются гипоплазия мозжечка и мозолистого тела, изменения структур олив, выраженная умственная отсталость, снижение мышечного тонуса, переходящее в повышение со спастикой. Продолжительность жизни детей с синдромом Эдвардса невелика: 60% детей умирают в возрасте до 3 мес, до года доживает лишь один ребенок из десяти; оставшиеся в живых - глубокие олигофрены.

4. Заключение

    Мутационный процесс является главным источником изменений, приводящим к различным  патологиям. Задачи науки на ближайшее  время определяются как уменьшения генетического груза путем предотвращения или снижения вероятности мутаций и устранения возникших в ДНК изменений с помощью генной инженерии.

    Генная  инженерия – новое направление  в молекулярной биологии, появившееся  в последнее время, которое может в будущем обратить мутации на пользу человеку, в частности, эффективно бороться с вирусами. Уже сейчас существуют вещества, называемые антимутагены, которые приводят к ослаблению темпов мутирования. Успехи современной генетики находят применение в диагностике, профилактике и лечении ряда наследственных патологий. Так, в 1997 году в США была получена рекомбинативная ДНК. С помощью генной инженерии уже сконструированы искусственные гены инсулина, интерферона и других веществ. 
 
 
 
 
 
 
 
 

    Табл. Приблизительная частота мутаций  различных генов у человека