Технология изготовления эмульсий в аптечных условиях

Трагакант (Gummi Tragacanthae) –  это высокоэффективный эмульгатор. В порошок превращается трудно, для  этого его высушивают при невысокой  температуре, растирают в металлической  ступке. На 10 г масла берут 1 г трагаканта, предварительно превращая его в  гель, прибавляя 20 г воды. Однако, в  качестве эмульгатора трагакант  применяют редко, т. к. он даёт эмульсии с малой степенью дисперсности.

Хорошо сочетать трагакант  с аравийской камедью, в этом случае получаются устойчивые и высокоэффективные  эмульсии.

 

В качестве эмульгаторов могут  применяться различные слизи, которые  по своей природе близки к полисахаридам. Слизь салепа обладает высокой стабилизирующей  способностью. Для эмульгирования 10 г масла достаточно 1 г порошка салепа, который предварительно превращают в слизь.

Пектиновые вещества, в  частности пектин (Pectinum), который  применяется в пищевой промышленности, целесообразно использовать с камедями, чтобы понизить желатинизирующие способности  пектина.

 

К этой группе относится  крахмал (Amylum) в виде 10% клейстера. Для  эмульгирования 10 г масла требуется 5 г крахмала в виде крахмального клейстера.

Декстрин получается при  быстром нагревании крахмала в присутствии  кислот, проходит расщепление макромолекулы  крахмала на более мелкие молекулы – полисахариды того же состава, что  и крахмал, носящие название декстрины.

Растворы декстринов, предложенных в качестве эмульгаторов Т. Д. Афанасьевым, берутся в количествах, равных количеству масла.

Целлюлоза и её производные  относятся к группе полусинтетических  эмульгаторов. Благодаря наличию  гидроксильных групп, целлюлоза  способна этерифицироваться, образуя  производные, обладающие высокой стабилизирующей  способностью.

К производным целлюлозы  относятся: метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза (МЦ, натрий-КМЦ). МЦ (Methylcellulosum) представляет собой метиловые эфиры целлюлозы  различной степени этерификации, растворима в воде. КМЦ представляет собой эфир целлюлозы и гликолевой кислоты, применяется в виде натриевой  соли (Methylcellulosum-natrium), т. к. сама КМЦ нерастворима в воде. МЦ и натрий-КМЦ используют в виде 5% растворов.

Твины и спены – синтетические  производные сорбитана. Твины (Twins) представляют собой эфиры полиоксиэтилированного сорбитана и жирных кислот:

 

–    лауриновой         – в твине-20;

–    пальмитиновой   – в твине-40;

–    стеариновой        – в твине-60;

–    олеиновой           – в твине-80.

В настоящее время находят  применение большое число твинов. Ряд твинов синтезирован во ВНИИХТЛС. Растворимость твинов зависит от длины полиоксидных цепей. Наличие  в них гидрофильной и гидрофобной  частей молекулы (которые в разных препаратах могут иметь разную длину), делает возможным получение с  их помощью устойчивых эмульсий и  суспензий.

Спены (Spans)– это сложные эфиры жирных кислот и сорбитана. Различают:

спен-20 – эфир лауриновой кислоты;

спен-40 – эфир пальмитиновой  кислоты;

спен-60 – эфир стеариновой  кислоты;

спен-80 – эфир олеиновой  кислоты;

Твины и спены в фармакологическом  отношении индифферентны.

Жиросахара (Adiposaccharum) – это  сложные эфиры сахарозы и жирных кислот: лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, олеиновой, линолевой и др. Жиросахара рекомендуют и для приготовления  эмульсий для внутреннего применения, т. к, они являются безвредными для  организма и распадаются в  организме на жирную кислоту, глюкозу  и фруктозу. Однако, надо учитывать, что жиросахара относятся в ПАВ  и обладают гемолитическим действием, поэтому их рекомендуют главным  образом для эмульсионных мазей.

При изготовлении эмульсий рекомендуют применять твёрдые  эмульгаторы – это высокодисперсные порошки, которые на поверхности  капелек дисперсной фазы образуют оболочки, препятствующие слиянию капелек.

 

Твёрдые эмульгаторы подразделяются на: гидрофильные и гидрофобные. К  числу гидрофильных твёрдых эмульгаторов, которые образуют эмульсии типа М/В, относятся такие вещества как: кремнекислота, свежеосаждённый мел, различные  высокодисперсные глины; алюминия гидроокись и др.

К гидрофобным эмульгаторам, образующим эмульсии типа В/М относят:

свинца окись, суспензия  парафина, сульфиды некоторых металлов.

Рекомендуется также применять  синтетические эмульгаторы Т-1, Т-2. Эмульгатор Т-1 представляет собой смесь  неполных моно- и диэфиров глицерина  и стеариновой кислоты, а эмульгатор Т-2 – смесь неполных эфиров пальмитиновой  и стеариновой кислот с полиглицеринами. Оба эти эмульгатора – твёрдые  вещества. Эмульгатор Т-2 применяют  для получения эмульсионной мазевой  основы вода-вазелин и линиментов стрептоцидового и синтомицинового, включенных в ГФ ІХ.

Амфотерные  эмульгаторы

Эту группу эмульгаторов составляют вещества белкового происхождения. Белковые молекулы, как продукты конденсации  аминокислот, содержат основные группы NH2 и кислотные СООН. Благодаря  этому они способны диссоциировать и по кислотному, и по основному  типу в зависимости от рН среды.

К таким эмульгаторам относятся: желатин, который получается путём  частичного гидролиза коллагена, содержащегося  в костях и хрящах животных. Это  энергичный эмульгатор, но эмульсии с  ним получаются довольно плотные, часто  превращаются в гель и быстро портятся, потому, что желатин является хорошей  питательной средой для развития микроорганизмов. В аптечной практике не применяется.

 

Желатоза (Gelatosa) – является продуктом гидролиза желатина, предложена М. Т. Вольпе. Это слегка желтый гигроскопический порошок. Эмульгирующее действие желатозы примерно равно аравийской камеди, но получающиеся эмульсии обладают меньшей  дисперсностью. Эмульсии с желатозой, как и с другими эмульгаторами  белковой природы довольно быстро портятся, особенно в летнее время. Вследствие  гигроскопичности препарат хранят в  хорошо закупоренных банках в прохладном месте. На 10 г масла берут 5 г желатозы.

Сухое молоко (Lac vaccinum) обладает эмульгирующей способностью. На 10 г  масла берут 1 г сухого молока. Для  этих же целей Пивненко и Маренич  предложили применять сгущенное  молоко.

Могут применяться в качестве эмульгаторов также казеин и казеинат натрия. Они дают высокодисперсные эмульсии, применяются в соотношении 1:1. Фосфатиды растительного и  животного происхождения используются в качестве эмульгаторов не только в фармации, но и весьма широко в  пищевой промышленности.

В частности, Жогло предложил  применять в качестве эмульгатора  фосфатиды подсолнечного масла (в  аптечной практике для эмульгирования рыбьего жира).

Яичный желток (Vitellum ovi) содержит лецитин, от которого зависят его  эмульгирующие свойства. Масса одного яичного желтка в среднем считается  равным 18,0. Один желток может эмульгировать 15–20 г масла. Эмульсии с яичным желтком  быстро портятся. Для повышения устойчивости эмульсии с яичным желтком, яйцо предварительно промывают водой и насухо вытирают, ступку и пестик тщательно промывают  водой и затем высушивают. Как  эмульгатор в настоящее время  применяется редко, чаще применяется  в эмульсиях – питательных  клизмах.

 

Ионогенные  эмульгаторы

Типичными представителями  этой группы являются мыла, которые  широко используются при изготовлении эмульсий для наружного применения.

Синергизм и антагонизм эмульгаторов. Обращение фаз.

При получении эмульсий иногда применяются комбинированные эмульгаторы, например, смесь аравийской камеди и трагаканта. В этом  случае удаётся  достигнуть повышения степени дисперсности и стойкости эмульсий, т. е. наблюдается  синергизм эмульгаторов. Одно вещество усиливает действие другого вещества. Однако, следует учитывать, что в  зависимости от свойств эмульгатора  эмульсии могут разрушаться, тогда  эмульгаторы действуют как антагонисты.

Если к эмульсии типа М/В  добавить эмульгатор противоположного типа, то один тип эмульсии может  перейти в другой тип эмульсии, т. е. эмульсии типа М/В может превратиться в эмульсию типа В/М. То же может произойти  и при значительном избытке эмульгированной  фазы. Такое явление называют обращением фаз эмульсий. При этом вначале  образуются оба типа эмульсий, но затем  остаётся или преобладает одна более  устойчивая система. Для повышения  устойчивости (стабильности) эмульсий иногда совмещают эмульгаторы противоположного типа. Например, в эмульсию типа М/В, стабилизированную олеатом натрия, прибавляют до 1% хлорида кальция  или алюминия. При этом в результате реакции обмена часть ионов натрия в олеате натрия замещается ионами кальция или алюминия с образованием эмульгатора противоположного типа и поэтому наряду с эмульсией  прямого типа М/В образуется эмульсия противоположного типа В/М, т. е. в эмульсии типа М/В частицы масла будут  представлять не чистое масло, а эмульсии типа В/М, которая равномерно распределена в водной фазе. Из-за малого количества эмульгатора противоположного типа обращения фаз здесь не наблюдается, однако значительно повышается стабильность таких эмульсий и их устойчивость к высыханию. Классическим примером  устойчивости эмульсий за счет присутствия эмульгатора прямого и противоположного типов являются молоко и сливочное масло.

На основании вышесказанного можно сделать такой вывод. Для  приготовления фармацевтических эмульсий необходимо пользоваться не только определенным типом эмульгаторов, но и брать  их в определённом весовом соотношении. Устойчивость эмульсии зависит не только от свойств применяемого эмульгатора, но и от степени дисперсности фазы. Чем ближе удельная масса дисперсной фазы к удельной массе дисперсионной  среды, тем меньше межфазное поверхностное  натяжение, следовательно, тем выше вязкость дисперсионной среды и  тем устойчивей эмульсия.

 

Эмульгаторы – это дифильные ПАВ, ориентированно распределяющиеся на границе раздела двух жидкостей.

Классификация эмульгаторов

Классифицируют по:

1. Структуре и свойствам молекул;
2. Механизму действия;
3. Медицинскому назначению.

При выборе эмульгаторов учитывают:

1. Механизм их стабилизации;
2. Токсичность;
3. Величину рН;
4. Химическую совместимость с лекарственными веществами.

Теория образования эмульсий

Например, теория объема фаз (W.Ostwald), теория вязкости (H.N.Holmes, W.D.Child), гидратационная теория (R.Fischer), теория снижения межфазного поверхностного натяжения (I.Langmuir, W.D.Harkins и др.). Логическим продолжением последней теории является теория образования адсорбционной оболочки на поверхности дисперсной фазы (G.Clowes, W Bancroft и др.).

Механизм стабилизирующего действия эмульгаторов заключается  в том, что они адсорбируясь на границе фаз, понижают поверхностное  натяжение и накапливаются на поверхности раздела, а главное, обволакивая капельки диспергируемого  вещества, образуют адсорбционную пленку – основной фактор стабилизации эмульсий. Защитные пленки могут состоять из одного или нескольких молекулярных слоев эмульгатора (моно- или полимолекулярные пленки).

Тип образующейся эмульсии зависит от растворимости эмульгатора  в той или иной фазе. Дисперсионной  средой становится та фаза, в которой  эмульгатор преимущественно растворяется. Отсюда следует, что для получения  устойчивых эмульсий типа М/В необходимо применять гидрофильные эмульгаторы (с ГЛБ 8-18) – камеди, белки, щелочные мыла, слизи, пектины, сапонины, некоторые  растительные экстракты, полиоксиэтиленгликолевые эфиры высших жирных спиртов, кислот, спенов (твин-80, препарат ОС-20) и др.

Для получения устойчивых эмульсий типа В/М необходимо применять  олеофильные эмульгаторы (с ГЛБ 3-6) – ланолин, производные холестерина, фитостерин, природные соли, цетиловый  и мирициловый спирты, магниевое  и алюминиевое мыла, окисленные растительные масла, пентол, эмульгатор Т-2, моноглицериды  дистилированные (МГД), многие синтетические  вещества. Эти эмульгаторы находят  применение в аптечной практике только при приготовлении лекарств для  наружного применения.Механизм стабилизирующего действия эмульгаторов заключается  в том, что они адсорбируясь на границе фаз, понижают поверхностное  натяжение и накапливаются на поверхности раздела, а главное, обволакивая капельки диспергируемого вещества, образуют адсорбционную пленку – основной фактор стабилизации эмульсий. Защитные пленки могут состоять из одного или нескольких молекулярных слоев эмульгатора (моно- или полимолекулярные пленки).  Тип образующейся эмульсии зависит от растворимости эмульгатора в той или иной фазе. Дисперсионной средой становится та фаза, в которой эмульгатор преимущественно растворяется.

Факторы, влияющие на стабильность эмульсий.

Эмульсии должны обладать физической, химической и микробиологической стабильностью.

Для физической стабильности эмульсии весьма важно: