Современные ректальные лекарственные формы

2. Оформление:

• соответствие этикеток и надписей на основной этикетке способу применения суппозиториев;
• соответствие предупредительных этикеток свойствам ингредиентов и условиям хранения.

3. Качество упаковки:

• тщательность и аккуратность упаковки каждого суппозитория;
• отсутствие деформации суппозиториев при упаковке (изломы, царапины);
• соответствие количества суппозиториев емкости коробки.

4. Органолептический контроль: 

•соответствие цвета, запаха суппозиториев свойствам  их ингредиентов.

5. Проверка однородности, соответствия размеров, формы суппозиториев:

• суппозитории должны быть одинаковой формы и размеров;

• на одном из суппозиториев делают продольный срез: не должно быть блесток, вкраплений. Допустимо наличие воздушного стержня или воронкообразного углубления.

6. Отклонение в массе:

• взвешивают 10 или все суппозитории с точностью до 0,01, рассчитывают среднюю массу одного суппозитория. Поочередно взвешивают суппозитории и рассчитывают процент отклонения в массе каждого суппозитория от среднего;
• отклонения в массе не должны превышать ± 5%. Только для двух суппозиториев допустимо отклонение ± 7,5%.

 

 Следующие показатели качества определяют для  суппозиториев, изготовленных в заводских условиях и при проведении НИР (научно-исследовательской работы).

7. Температура плавления суппозиториев:

• определяют для суппозиториев, расплавляющихся в полостях организма, по методу, изложенному в ГФ XI, вып. 1, с. 12. Проводят 2 определения. Температура плавления не должна быть выше 37 °С. Расхождение между двумя определениямине должно превышать 1°С.

8. Время полной деформации:

• определяют для суппозиториев, плавящихся в полостях тела, для которых затруднительно определить температуру плавления. Определение проводят по методике и с помощью прибора, описанного в ГФ XI, вып. 2, с. 153. Время полной деформации не должно превышать 15 мин. 

Определение времени полной деформации проводят в стеклянном приборе, состоящем из открытой с обеих сторон трубки с капиллярным переходом, стеклянного штока и металлического стержня массой 7,5 г и диаметром 2 мм. Трубку с короткого конца закрывают пробкой и заполняют водой температуры 37 °С. Перед началом определения прибор помещают в сосуд с циркулирующей водой при температуре 37 ± 1 °С. Суппозиторий, предварительно выдержанный на льду в течение 15 мин, вводят в трубку и закрепляют с помощью штока, затем тотчас на суппозитории устанавливают металлический стержень и включают секундомер. Замеряют время от введения суппозитория в трубку до появления стержня внизу сужения трубки. Это время принимают за время полной деформации суппозитория. 

9. Время растворения (ГФ XI, вып. 2, с. 152).

• Проводят для суппозиториев, растворяющихся в полостях организма (на гидрофильных основах). Один суппозиторий помещают на дно сосуда вместимостью 200 мл, содержащего 50 мл воды с температурой 37 ± 1 °С. Сосуд через каждые 5 мин взбалтывают так, чтобы жидкость и проба приобрели вращательное движение. Суппозиторий должен раствориться в течение 1 ч.

 

 Проверяемые суппозитории можно отпустить, если по всем показателям они соответствуют требованиям НД. Если хотя бы по одному из показателей суппозитории не отвечают требованиям, следует исправить ошибку или приготовить их заново.[9]

Основным  методом получения  суппозиториев в  промышленном производстве является выливание  в формы.

   Метод состоит из следующих стадий:

-         приготовление основы;

-         введение в основу лекарственных веществ;

-         формирование и упаковка свечей.

   Приготовление основы. Сначала отвешивают все компоненты основы. В реактор из нержавеющей стали с паровой рубашкой загружают парафин, включают обогрев. В другой реактор гидрожир и расплавляют подачей пара в рубашку реактора. Разогретый гидрожир с помощью насоса перегружают в реактор с предварительно расплавленным парафином, и смесь нагревают до температуры 60 -70ºС.  Затем добавляют масло какао, но при этом следят, чтобы нагрев не превышал 70ºС и не был длительным, во избежание изменения модификации масла какао и повышения на 2 – 3º температуры его плавления. После полного расплавления основы ее перемешивают в течение 40ºС с помощью мешалки. В готовой основе определяют температуру плавления и время полной деформации. Если температура плавления основы больше или меньше заданной, ее исправляют введением парафина или гидрожира, добавляя их в подогретую до 60 - 70ºС основу при тщательном перемешивании. Готовую жировую основу фильтруют через друк –фильтр, в качестве фильтрующего материала – ткань бельтинг или латунная сетка. И с помощью сжатого воздуха передают в реактор, где вводятся лекарственные вещества.[1]

   Ведение в основу лекарственных веществ. При этом учитывают физико-химические свойства компонентов. Их растворяют в воде (новокаин, резорцин, цинка сульфат), этаноле (йод кристаллический), основе (ментол) и готовят растворы-концентраты. Часто в состав суппозиториев входит экстракт красавки густой, который растворяют при перемешивании в равном количестве воды температура 45 - 48ºС. Растворы-концентраты лекарственных веществ фильтруют через бязь и подают в реактор.

   Лекарственные вещества, нерастворимые в воде, этаноле, жировой основе вводя в виде суспензий (цинка оксид, висмута нитрат и др.). Измельчение лекарственных веществ ведут на трехвальцовой мазетерке, а крупно кристаллические  вещества – в шаровой мельнице. Измельченные лекарственные вещества смешивают в котле с равным или полуторным количеством основы, нагретой до 40 - 50ºС и поступающей из реактора через друк-фильтр. Полученную взвесь-концентрат охлаждают и размалывают на трехвальцовой мазетерке с зазорами между вальцами 5 – 10 мкм. Размалывание повторяют несколько раз для получения необходимого измельчения.[2]

   Для получения суспензий-концентратов используют и ротационно-зубчатый насос  РЗ-3а.

   Принцип работы насоса: Смесь основы и порошка  лекарственных веществ из реактора подается во всасывающую полость  насоса за счет вращения шестерен навстречу друг другу. Концентрат заполняет просветы между зубьями и за счет этого измельчается. Размол в насосе продолжают в течение 40 – 60 мин. Насос измельчения лекарственных веществ концентрат подают в реактор с паровой рубашкой и турбинной мешалкой. Туда же поступает через друк-фильтр и жировая основа. От остатков концентрата полость насоса очищают подачей жировой основы.

   Готовую суппозиторную массу перемешивают  течение 45 мин, анализируют и подают на фасовку.

   Формирование  и упаковка свечей. Выпускают свечи двух размеров: №1 (масса от 1,2 до 1,5г, длина 29 мм   Ø8мм), №2 (масса 2,3 – 2,5г, длина 35 мм Ø10мм). Время полной деформации не более 3 – 4'.

   Выливание суппозиториев производят на автоматах с разделенными операциями отливки и упаковки («Франко-Креспи» Италия) и автоматизированные линии (ф. Хефлингер и Карг «Servac – 200S – ФРГ).

   Основными частями автомата «Франко-Креспи»  являются три синхронно вращающихся  диска. Два крайних имеют формы  для выливания свечей. Охлаждение форм до –15 - 18ºС производится с помощью холодильного устройства. Средний диск служит для приема охлажденных форм с последующим выталкиванием их в приемные ванны.[3]

   Работа  полуавтомата для упаковки суппозиториев:

   Суппозитории  из приемника вручную укладываются в ячейки вращающегося диска, из которого горизонтальным толкателем они выталкиваются через входное отверстие образованное целлофановыми лентами. Свечи принимаются держателем, упаковываются в целлофан. С помощью отсекающего устройства происходит их деление по 5 штук отрезающими устройствами. Упаковка производится по 10 штук  в картонные коробки, которые завертывают по 50 штук в бумажные почки. Партию из 5 – 8 пачек помещают в фанерные ящики и маркируют.

   Более совершенныи является автомат «Servac – 200S» (ФРГ).

   В алюминиевой фольге, поступающей с двух рулонов, формируются чашеобразные половины, которые соединяются и термосвариваются.

   При этом наверху каждой формы остается открытым наполнительное отверстие, через  которое иглой подается суппозиторная  масса. Таким образом упаковка одновременно служит формой для выливания суппозиториев. Суппозиторная масса поступает из резервуаров, снабженных мешалкой и паровой рубашкой. Дозирование осуществляется насосом. После заполнения форм упаковки герметически закрывается и снабжается между отдельными сваренными суппозиториями поперечными ребрами жесткости (холодное тиснение). Далее от ленты нарезают полоски по определенному количеству суппозиториев. Отрезанную полоску охлаждают и автомат выбрасывает готовую упаковку. Наружная поверхность фольги покрыта растянутой полипропиленовой пленкой, внутренняя – полирована либо наслоена полиэтиленом высокого давления.[5]

Изготовление  суппозиториев методом  прессования

Метод используется только для суппозиторных масс, имеющих  необходимую пластичность. Прессы могут быть недозирующие и с автоматическим дозированием. Метод прессования с автоматическим дозированием используется на фармацевтических заводах для массового приготовления свечей. В аптечных условиях могут использоваться ручные недозирующие прессы. Вместилища в прессах имеют определенный объем, поэтому для расчета суппозиторной массы необходимо пользоваться коэффициентом замещения (как и при методе выливания). При подготовке массы для прессования ее следует измельчать и в случае необходимости подсушивать для придания сыпучести. Метод отличается точностью дозирования и гигиеничностью.[11]

Совершенствование ректальных лекарственных  форм 

      Постоянно расширяется номенклатура ректальных лекарственных препаратов и показания к ректальному назначению лекарственных форм. В связи с целым рядом достоинств ректального способа применения совершенствуются и сами ректальные препараты, их форма и содержание. 

Для ректального применения предложены лиофилизированные суппозитории. Благодаря пористой структуре и большой общей (внутренней) поверхности такие суппозитории быстро распадаются в незначительном количестве секрета слизистой прямой кишки и высвобождают содержащиеся в них лекарственные вещества. Готовят их из водных суспензий вспомогательных и лекарственных веществ, которые после выливания в формы подвергают глубокому замораживанию (лиофилизации).  

     Пористые  суппозитории можно готовить и другим способом: путем выливания расплавленной массы в формы с последующим вакуумированием при глубине вакуума 600 мм рт. ст. Такие суппозитории на основе масла какао, лазупола, ГХМ-5Т имеют время деформации на 3-5 мин меньшее по сравнению с «монолитными» суппозиториями.[13] 

     Более быстрому высвобождению компонентов  способствуют также полые суппозитории, заполняемые эмульсиями, суспензиями или растворами лекарственных веществ. 

      Дальнейшим  совершенствованием в технологии суппозиториев  является получение двух- и многослойных суппозиториев. В суппозиторную форму последовательно вводят смесь основы (наполнителя) с соответствующей дозой одного или двух лекарственных веществ, затем — слой основы, и вновь смесь с дозой второго лекарственного вещества. Такой многослойный суппозиторий обеспечивает высокую терапевтическую эффективность ректального средства. 

     Используют  и другой способ получения двухслойных  суппозиториев, обеспечивающих интервальный эффект — подготовку организма к действию лекарственных веществ с помощью ранее введенного лекарственного вещества. Внешний слой таких суппозиториев — оболочка — приготавливается методом выливания массы в охлажденную форму и последующим погружением в каждую форму металлических стержней для образования полости. После охлаждения в полости заливают суппозиторную массу для формования внутреннего слоя ядра. 

      Для получения двухслойных суппозиториев (по японской заявке) в форму для выливания последовательно вносят расплавленные водорастворимую и липофильную основы. Для связывания обоих слоев используют ПАВ, легко растворимые в водорастворимом или жировом веществе основы.