Современные подходы к лечению артериальной гипертензии

Побочные эффекты препаратов связаны с блокадой центральных  адренорецепторов (сухость во рту, понижение внутриглазного давления, запоры) или с общим действием на центральную нервную систему (седативный эффект, депрессии, сонливость, синдром отмены). Часто отмечаются головокружение и слабость, что является нормальным и связано с резким снижением артериального давления.

Механизм действия ганглиоблокаторов связан с блокадой симпатических ганглиев, что приводит к уменьшению тонуса артериальных сосудов и снижению артериального давления, расширению вен и снижению венозного давления. Из-за большого количества побочных эффектов препараты данной группы обычно применяют для купирования гипертонических кризов. К нежелательным лекарственным реакциям ганглиоблокаторов относятся тахикардия, нарушение аккомодации, сухость во рту, атония кишечника и мочевого пузыря – все это связано с одновременной блокадой парасимпатических ганглиев. Так как препараты данной группы действуют очень быстро, они способны вызвать ортостатический коллапс из-за резкого расширения венозных сосудов, поэтому принимать их рекомендуют в положении лежа и некоторое время после приема препарата сохранять горизонтальное положение тела [4]

Симпатолитики в современной кардиологической практике используют редко. Эти препараты нарушают передачу возбуждения, действуя пресинаптически. Воздействуя на окончания адренергических нервных волокон, эти вещества уменьшают количество норадреналина, выделяющегося в ответ на нервные импульсы. На адренорецепторы они не влияют. Препараты данной группы могут вызывать задержку в организме натрия и воды, приводя к отекам. При длительном применении возможна сонливость, депрессия, боли в желудке, диарея [5]

Средства, блокирующие адренорецепторы могут оказывать различные эффекты практически на все системы организма в зависимости от того, где расположены рецепторы. Поскольку данная группа препаратов в кардиологической практике используется довольно часто, рассмотрим ее подробнее.

Адренорецепторы рассредоточены по всему организму человеческого тела. Основные места локализации адренорецепторов различного типа и результаты их стимуляции сведены в таблицу.

При лечении артериальной гипертензии используют блокаторы  адренорецепторов. В зависимости от того, на какой тип рецепторов направлено действие препаратов выделяют неселективные препараты и селективные (β₁-адреноблокаторы также еще называют кардиоселективными).

• α₁-адреноблокаторы – снижают уровень артериального давления за счет расширения просвета вен и артериол;
• α₂-адреноблокаторы – также увеличивают просвет сосудов и к тому же действуют на механизм обратной связи выработки норадреналина пресинаптическими окончаниями;
• β₁-адреноблокаторы – снижают работу сердца за счет уменьшения чистоты и силы сердечных сокращений, а также снижают проводимость и возбудимость миокарда;
• β₂-блокаторы - уменьшение симпатической стимуляции периферических сосудов за счет блокады пресинаптических β₂–адренорецепторов и уменьшения высвобождения норадреналина.

Существует ряд нежелательных эффектов, которые ограничивают применение адреноблокаторов. Эффекты, связанные в основном с блокадой β₂-адренорецепторов, включают:

• усиление бронхообструкции у больных с хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой (БА);
• повышение атерогенности липидного спектра крови вследствие торможения липолиза, снижения активности липопротеинлипазы, что сочетается с повышением уровня триглицеридов, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, индекса атерогенности;
• угнетение гликогенолиза в печени, что повышает риск развития гипогликемии, особенно на фоне приема гипогликемических препаратов, а блокада выброса катехоламинов, через которые опосредуются симптомы гипогликемии, затрудняют ее распознавание. Бета-адреноблокаторы, тормозя секрецию инсулина, могут провоцировать повышение уровня глюкозы крови, что наряду с повышением инсулинорезистентности тканей на фоне приема бета-адреноблокаторов увеличивает частоту развития сахарного диабета (СД);
• вызывая периферическую вазоконстрикцию, бета-адреноблокаторы увеличивают проявления клинических симптомов у пациентов с периферическим атеросклерозом и синдромами перемежающейся хромоты и Рейно.

Побочные эффекты α₁-адреноблокаторов:

• постуральная гипотензия;
• головокружение;
• тахикардия;
• слабость;
• сонливость;
• головная боль;
• периферические отеки;
• гастроинтестинальные нарушения;
• сухость во рту, заложенность носа;
• у женщин — возможно недержание мочи.

Следует отметить, что применение кардиоселективных адреноблокаторов позволяет нивелировать количество нежелательных лекарственных реакций [6]

СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ РААС

К средствам, влияющим на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) относят следующие группы препаратов:

1. Средства, угнетающие секрецию ренина (β-адреноблокаторы)
2. Средства, нарушающие образование ангиотензина II

• Ингибиторы АПФ – каптоприл, эналаприл, рамиприл, фозиноприл
• Ингибиторы вазопептидаз – омапатрилат

3. Ингибиторы ренина – алискирен

4. Средства, препятствующие действию ангиотензина II (блокаторы АТ I-рецепторов) – лозартан, ирбесартан, валсартан

Расскажем о каждой группе подробнее.

β-адреноблокаторы. В предыдущем разделе дана общая информация об эффектах, возможных побочных реакциях данной группы препаратов. Отметим лишь, что БАБ, помимо вышеописанного действия, препятствуют распространению сигнала из ишемизированных артериол почек в юкстагломерулярный тракт, тем самым, блокируя выделение ренина и запуск работы РААС.

Ингибиторы  АПФ. Препараты этой группы подавляют основной путь синтеза АТ II, что обуславливает их антигипертензивный эффект, положительное действие на функции сердца при ХСН и ИБС.

Фармакологическое действие иАПФ связано с блокадой образования АТ II и альдостерона, активацией синтеза эндотелийрелаксирующего фактора, снижением степени гипертрофии сосудистой стенки и миокарда; регрессия гипертрофии миокарда при сердечной недостаточности; антиангинальное действие связано с уменьшением пре- и постнагрузки и с коронарной вазодилатацией. Также иАПФ способны снижать тканевую резистентность к инсулину, предупреждая диабетические нефро- и ангиопатии.

Ингибиторы АПФ хорошо переносятся, так как они вызывают меньше идиосинкразических реакций  и не имеют побочных метаболических эффектов по сравнению с бета-блокаторами и диуретиками [7].

Спектр побочных эффектов: гипотония (нарушение гемодинамики), сухой кашель (накопление брадикинина), гиперкалиемия (нарушение образования альдостерона), острая почечная недостаточность (у пациентов с билатеральным стенозом почечных артерий), фетопатический потенциал (противопоказаны при беременности), высыпания, дизгезия, ангиоотёк, нейтропения, гепатотоксичность, снижение либидо, синдром Стивенса — Джонсона.

Канадские исследователи  сообщают, что употребление ингибиторов  АПФ на 53% повышает у пациентов  риск падения и переломов. Предполагается, что данный эффект препаратов может  быть связан как с изменением структуры  костей, так и с вероятностью значительного  снижения давления при изменении положения тела [8]

Ингибиторы  вазопептидаз. Препараты этой группы одновременно блокируют как АПФ, так и нейтральную эндопептидазу, участвующую в разрушении натрийуретических пептидов. Таким образом, ЛС данной группы, угнетают превращение ангиотензина I в ангиотензин II, а также способствуют накоплению натрийуретических пептидов, обладающих вазодилатирующим и диуретическим действиями [9]

Ингибиторы  ренина. При применении алискирена в качестве средства монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами нейтрализуется подавление отрицательной обратной связи, в результате снижается активность ренина плазмы крови (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), а также уровней ATI и АТII.

После первого приема не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта первой дозы) и рефлекторного  увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

Из побочных реакций ингибиторов  ренина следует отметить следующие:

• Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.
• Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь.
• Со стороны лабораторных показателей: редко - незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0.05 ммоль/л и 0.16% соответственно), не требовавшее отмены лечения, незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0.9% в сравнении с 0.6% при приеме плацебо).
• Аллергические реакции: в отдельных случаях - ангионевротический отек [10]

Блокаторы АТ I-рецепторов. По механизму связывания с рецепторами блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) подразделяют на конкурентные и неконкурентные антагонисты. Конкурентные антагонисты (лозартан, эпросартан) при определенных условиях, например при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК, могут вытесняться из мест связывания, тогда как неконкурентные антагонисты (валсартан, ирбесартан) связываются с рецепторами необратимо.

Основной механизм действия ЛС этой группы связан с блокадой АТ I-рецепторов. Они блокируют основные отрицательные эффекты ангиотензина II, лежащие в основе патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний: повышение АД, высвобождение альдостерона, ренина, вазопрессина и норадреналина, развитие гипертрофии миокарда ЛЖ и гладких мышц сосудов.

Прямой механизм антигипертензивного действия БРА связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются AT I-рецепторами. Блокируя AT I-рецепторы, БРА уменьшают вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 и норадреналин.

Косвенные механизмы фармакологических  эффектов БРА связаны с реактивной гиперактивацией РААС в условиях блокады AT 1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензиногена. Эти эффекторные пептиды РААС в условиях блокады AT 1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию AT II-рецепторов, вызывая артериальную вазодилатацию, оказывая антипролиферативное действие и увеличивая экскрецию натрия почками.

БРА – одни из наиболее безопасных антигипертензивных средств. Основные их побочные эффекты (головная боль, головокружение, астения, сухой кашель) сравнимы с таковыми у плацебо. Синдром отмены не наблюдается [11]

СОСУДОРАСШИРЯЮЩИЕ СРЕДСТВА МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ

Среди препаратов этой группы можно выделить 3 основные подгруппы  лекарственных средств:

1. Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, амлодипин, фелодипин)
2. Активаторы калиевых каналов (диазоксид, миноксидил)
3. Миотропные препараты с другими механизмами действия

• Натрия нитропруссид (донатор NO)
• Гидралазин (действует на гладкую мускулатуру артериол и мелкие артерии, понижает общее периферическое сопротивление)
• Бендазол, Магния сульфат (прямое миотропное действие на гладкую мускулатуру сосудов, эффект непродолжительный)

Блокаторы кальциевых каналов. Особенности строения препаратов из разных химических групп определяют различия в тканевой избирательности. Так, фенилалкиламины (верапамил) действуют преимущественно на сердце и в меньшей степени на артериальные сосуды. Дилтиазем примерно в равной степени действует и на кардиомиоциты, и на сосуды. Нифедипин, напротив, преимущественно влияет на артериальные сосуды и в незначительной степени на сердце.

БМКК блокируют L- и Т-потенциалзависимые кальцийпроводящие каналы гладкомышечных клеток и снижают поступление в них кальция. Этот механизм приводит к снижению сердечного выброса, уменьшению периферического сопротивления артериол и снижению АД. Также, препараты данной группы снижают тонус коронарных сосудов и увеличивают коронарный кровоток.