Сахарный диабет

       Каков патогенез сахарного  диабета I типа? 

    При диабете I типа важнейшей стадией  патогенеза является активация Т-лимфоцитов против специфических антигенов, имеющихся  на Р-клетках больного. Эти активированные Т-клетки содействуют медленной  деструкции ß-клеток путем пополнения пула Т- и В-лимфоцитов, макрофагов и  цитокинов. Морфологическое изучение поджелудочных желез детей, умерших  при остром начале диабета, выявило  воспалительный инфильтрат из мононуклеарных клеток, не выходящий за пределы  островков - так называемый инсулит. В конечном итоге на протяжении ряда лет наступает полная деструкция ß-клеток. Обнаружение в сыворотке  крови ребенка высокого титра  ауто-антител к инсулоцитам является прогностическим признаком прогрессирования диабета I типа. Различные антигены, экспрессируемыс ß-клеткой, вовлекаются  как мишени для аутоиммунной атаки. Такие антигены включают как сам  инсулин, так и протеин молекулярной массы 64 килодальтона (в настоящее  время известный как декарбокси-лаза глютаминовой кислоты, или ДГК). Пусковой фактор для активации Т-клеток против этих аутоантигенов неизвестен, но возможно участие в этом процессе факторов окружающей среды, которые  идентичны аутоантигену по антигенному  составу. Т-клетки, активированные против этого антигена из окружающей среды, могут затем перекрестно реагировать  с антигеном на поверхности ß-клеток - этот процесс называется молекулярной мимикрией. Что касается диабета I типа, то возможными активаторами из окружающей среды являются вирусы, токсины и  продукты питания. Например, предполагают, что употребление коровьего молока в первые 6 недель жизни играет определенную роль в развитии диабета I типа у  генетически предрасположенных  к нему детей. Вирусы могут инициировать диабет I типа через молекулярную мимикрию или путем прямого изменения (3-клеток, вызывающих аномальную экспрессию аутоантигенов, или посредством прямой деструкции ß-клеток. 
 

       Стадии  развития ИЗСД. 

    Первая  стадия — генетическая предрасположенность, обусловленная наличием определенных антигенов HLA-системы, а также генами 11 и 10 хромосом.

    Вторая  стадия — инициация аутоиммунных процессов в b-клетках островков  под влиянием панкреатотропных вирусов, цитотоксических веществ и каких-либо других неизвестных факторов. Важнейшим  моментом на этой стадии является экспрессия b-клетками HLA-DR-антигенов и глутаматдекарбоксилазы, в связи с чем они становятся аутоантигенами, что вызывает развитие ответной аутоиммунной реакции организма.

    Третья  стадия — стадия активных иммунологических процессов с образованием антител  к b-клеткам, инсулину, развитием аутоиммунного  инсулита.

    Четвертая стадия — прогрессивное снижение секреции инсулина, стимулированной  глюкозой (1 фазы секреции инсулина).

    Пятая стадия — клинически явный диабет (манифестация сахарного диабета). Эта  стадия развивается, когда происходит деструкция и гибель 85-90% b-клеток. По данным Wallenstein (1988) при этом еще определяется остаточная секреция инсулина, причем антитела на нее не влияют.

    У многих больных после проведенной  инсулинотерапии наступает ремиссия заболевания ("медовый месяц диабетика"). Ее длительность и выраженность зависит  от степени повреждения b-клеток, их способности к регенерации и  уровня остаточной секреции инсулина, а также тяжести и частоты  сопутствующих вирусных инфекций.

    Шестая  стадия — полная деструкция b-клеток, полное отсутствие секреции инсулина и С-пептида. Клинические признаки сахарного диабета возобновляются и инсулинотерапия вновь становится необходимой. 

       Оптимальное лечение диабета I типа? 

    За  последние десять лет стратегия  лечения диабета I типа резко изменилась. До 1980 года стандартная инсулинотерапия  состояла из установленной дозы в  виде одной или двух инъекций смеси  обычного инсулина и НПХ инсулина (НПХ - нейтральный иротамии инсулин  Хагедорпа (смесь обычного инсулина с иротамин-цимк ин-'сулииом). В России и Европе в качестве пролонгированных ппсулипов средней продолжительности  действия применяют чаще моиотард, лепте, нротофам, хумулип-лснтс; а ипсулииов  короткого действия - актроиид, иисулорап, хумулии-регуляр. - Прим. ред.), определенной диеты и соблюдения режима физических нагрузок, а также пробы на содержание глюкозы в моче. Доступность самоконтроля содержания глюкозы в крови, использование  схем применения инсулина в виде многократных доз и эволюция специализированных центров по лечению диабета позволили  заметно улучшить контроль за гликемией у больных. При этом заинтересованность в выполнении схем интенсивной терапии значительно возросла, благодаря последним результатам исследования по борьбе с диабетом и его осложнениями. 

    Сахарный  диабет II типа 

    Инсулиннезависимый  сахарный диабет (ИНСД) рассматривается  в настоящее время как гетерогенное заболевание, характеризующееся нарушением секреции инсулина и чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентностью). 

       Факторами риска развития ИНСД являются:

- наследственная предрасположенность; генетическая основа ИНСД прослеживается почти в 100% случаев. Риск развития ИНСД возрастает от 2 до 6 раз при наличии сахарного диабета у родителей или ближайших родственников;

- ожирение — важнейший фактор риска развития ИНСД. Риск развития ИНСД при наличии ожирения I ст. увеличивается в 2 раза, при II ст. — в 5 раз, при III ст. — более, чем в 10 раз. С развитием ИНСД более тесно связана абдоминальная форма ожирения, чем периферическое распределение жира в нижних частях тела. 

       Роль  генетики в развитии диабета II типа? 

    Повышение заболеваемости (инсулиннезависимым) диабетом II типа среди членов семьи  предполагает наличие четкого генетического  компонента при этом заболевании. У  монозиготных близнецов отмечают 60-90%-ную  конкордантность при диабете II типа. Совокупный риск заболевания диабетом II типа среди сибсов от больных диабетом родителей составляет 10-33% против 5% в общей популяции. У потомства  от женщин, больных диабетом II типа, отмечают в два-три раза больший  риск развития диабета, чем у потомства  от мужчин с этим заболеванием. Точный тип наследования для диабета II типа неизвестен, но считают, что он является полигенным. У небольшого процента больных были установлены специфические  мутации, которые кодируют диабет II типа. Тем не менее, для большинства  больных специфический ген еще  не определен. Взаимосвязь между  окружающей средой и наследственностью  можно обнаружить по более высоким  уровням инсулина натощак в каждой весовой категории у потомства  от двух родителей, страдающих диабетом II типа, по сравнению с контрольными группами (см. рис. 1.1). Высокое содержание инсулина является маркером резистентности к инсулину, прогностическим признаком  прогрессирования метаболических нарушений  и перехода к сахарному диабету II типа.  

       Каков патогенез сахарного  диабета II типа? 

    Патогенез сахарного диабета II типа неясен, но, по-видимому, он является многофакторным. Самым ранним дефектом, который можно  обнаружить, является резис-тентность  к инсулину, проявляющаяся повышенным уровнем инсулина в плазме крови - или натощак, или после перорального или внутривенного теста на толерантность  к глюкозе. Эту аномалию можно  наблюдать еще в позднем подростковом возрасте, и она может предшествовать развитию диабета одно или два  десятилетия. На этой ранней стадии резистентность к инсулину очевидна, даже если нет  ожирения. Проспективные исследования указывают, что наследование признака резистентности к инсулину является облигатным, но недостаточным для  развития диабета. Диабет не развивается  у генетически предрасположенных  к нему людей, если они поддерживают вес тела, близкий к идеальному. Заболевают обычно только генетически  предрасположенные к диабету  люди, страдающие ожирением. Ожирение, особенно ожирение туловища (андроидный тип ожирения), связано с резистентностыо  к инсулину и, как считают, предъявляет  повышенные требования ß-клеткам.

    Что касается людей, генетически предрасположенных  к диабету II типа, то ß-клетки по существу способны компенсировать резистентность к инсулину. Однако с годами ß-клетки теряют эту способность. Этот случай недостаточности функции ß-клетоквстречается  часто, когда ставят клинический  диагноз диабета. Процесс перехода от резистентности к инсулину к недостаточности  р-клеток четко прослеживается у  людей. Подобным образом можно прогнозировать сахарный диабет II типа, воспроизведенный на животных, который прогрессирует, проходя через различные стадии резистентности к инсулину и инсулпновой  недостаточности. 

       Каким образом печень способствует поддержанию гипергликемии  натощак 

    Уровень глюкозы натощак определяется установившимся равновесием между утилизацией  глюкозы периферическими тканями  и продукцией глюкозы печенью. При  отсутствии сахарного диабета основной уровень инсулина натощак достаточен для того, чтобы подавить продукцию  глюкозы печенью и поддерживать содержание глюкозы в пределах нормы. Однако при диабете II типа уровень  инсулина в крови недостаточен, чтобы  подавить продукцию глюкозы печенью, возрастающую на поздних стадиях  прогрессироваиия диабета и становится основным фактором, определяющим гипергликемию  натощак. Таким образом, в далеко зашедших стадиях развития диабета II типа инсулинрезистентность, недостаточность  инсулина и повышенная продукция  глюкозы печенью - все они играют определенную роль в поддержании и сохранении гипергликемии. Сопоставление известных патогенетических факторов, отмеченных при диабете I и II типов, приведено ниже. 

       Оптимальное лечение диабета II типа? 

    Так как диабет II типа является гетерогенным процессом, и у больных могут  быть и другие сопутствующие заболевания, то лечение должно быть индивидуализировано. Наиболее распространенная ошибка в  лечении - рассматривать диабет II типа как "пограничное состояние" или  же полностью пренебречь лечением. Больные с уровнями глюкозы натощак, превышающими 140 мг/дл, или послеобеденными  уровнями глюкозы свыше 200 мг/дл, даже без характерной симптоматики, подвержены повышенному риску диабетических  осложнений. В последних обзорах [6] уделяется особое внимание вопросам, касающимся интенсивного лечения диабета, с целью профилактики осложнений у больных со II типом.

    Стратегия оптимального лечения диабета II типа состоит в нормализации уровней  глюкозы в крови за счет увеличения чувствительности к инсулину. К сожалению, в настоящее время в Соединенных  Штатах нет лекарственных средств, которые бы непосредственно повышали чувствительность к инсулину. Вмешательства  в образ жизни, касающиеся диеты  и физической нагрузки, могут резко  увеличивать чувствительность к  инсулину у достаточно мотивированных больных. Вначале следует дать специфическую  установку на соблюдение программы  упражнений на открытом воздухе. Чувствительность к инсулину можно увеличить просто введением в распорядок дня быстрой  ходьбы в течение 20 минут. Программа  физических нагрузок должна соответствовать  образу жизни больного и его распорядку дня. Оптимальная программа предусматривает, чтобы больной занимался в  группе лечебной физкультуры. Вмешательство  в режим питания заключается  в первоначальной оценке пациента врачом-диетологом и индивидуальных контрольных визитах  к врачу или занятиях. Цель должна быть скромной, но все же предусматривать  постоянную потерю массы тела (если это необходимо). 

Нарушения метаболизма при диабете. 

    Диабет  характеризуется нарушением метаболизма  макроэргических соединений, из которых  глюкоза является наиболее значимой. Кроме того, у людей, больных диабетом, нарушается метаболизм свободных жирных кислот (СЖК) и аминокислот. Инсулин  способствует клиренсу СЖК и является сильным ингибитором липолиза. При  инсулиновой недостаточности или  резистентности к инсулину этот антилиполитический эффект инсулина нарушается, что ведет  к повышению уровней СЖК и  триглицеридов.

    Ривен (Reaven) впервые ввел термин "Синдром X" для описания целого ряда нарушений, часто наблюдаемых вместе: гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипертензия, увеличение содержания триглицеридов  в плазме крови и снижение концентраций холестерина с липопротеинами высокой  плотности. И еще одна особенность, которая тесно связана с этим симптомом, - ожирение туловища. Такая  совокупность нарушений часто встречается  у больных с повышенным риском заболевания диабетом или ранее  диагностированным диабетом II типа и предполагает наличие одного этиологического  фактора. Несмотря на то, что генетический маркер синдрома не определен, тканевая резистентность к усвоению глюкозы  обнаружена всеми исследователями. Значение синдрома X состоит в том, что пациенты даже с легкой непереносимостью глюкозы подвержены повышенному  риску атеросклеротических заболеваний, обусловленных сопутствующими нарушениями  артериального давления и обмена липидов. Коррекцию этих нарушений  следует производить на этиологическом уровне синдрома, а именно, резистентности к инсулину.

    Сплошные  стрелки указывают на доказанные связи, а пунктирные стрелки - на недоказанные, но вероятные связи 

Лизпро  инсулин 

    Лизпро  инсулин - разработанный аналог инсулина с более быстрым началом действия, чем традиционный инсулин короткого  действия. Традиционный инсулин короткого  действия образует гексамеры, как в  растворе, так и в подкожной  клетчатке. Эти гексамеры задерживают  диффузию инсулина из подкожной клетчатки  в кровоток. По этой причине разработаны  синтетические аналоги инсулина, которые остаются мономерами после  инъекции. Инсулин Лизпро выработан  при помощи обмена в натуральной  последовательности бета-цепи человеческого  инсулина аминокислот в позициях 28 и 29 (изменение нативной последовательности пролин-лизин на лизин-пролин). Эта  простая перемена последовательности аминокислот уменьшает возможность  формирования димеров или гексамеров в 300 раз по сравнению с традиционным инсулином короткого действия. Результатом  является инсулин с началом действия через 15 минут и длительностью  действия около 3 часов. Клинические  исследования инсулина Лизпро показали более низкий уровень постпрандиальной гликемии и меньшую частоту гипогликемии. Лизпро рекомендуется пациентам, предпочитающим введение инсулина непосредственно  перед едой или страдающим от частых гипогликемии.